近日，一項發(fā)表于國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》的重磅研究：通過整合小鼠、大鼠、食蟹猴和人類四種哺乳動物超過25種組織、共計超過11,000份轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)揭示了驅(qū)動哺乳動物衰老與死亡的保守轉(zhuǎn)錄組特征。研究不僅構(gòu)建了高精度的跨物種、跨組織“衰老時鐘”與“死亡風(fēng)險時鐘”，更關(guān)鍵的是，發(fā)現(xiàn)了這些分子特征在慢性疾病、細(xì)胞損傷乃至胚胎發(fā)育早期等不同情境下遵循統(tǒng)一的“模塊化”架構(gòu)。該研究為在分子層面量化、監(jiān)測乃至干預(yù)特定生理系統(tǒng)的衰老進(jìn)程提供了革命性框架。

嚙齒動物多組織轉(zhuǎn)錄組時鐘揭示與衰老和死亡相關(guān)的分子變化

研究背景與核心內(nèi)容

衰老是一個伴隨損傷累積、功能下降和死亡率指數(shù)增長的系統(tǒng)性過程。盡管遺傳、飲食和藥物干預(yù)已被證明可以調(diào)節(jié)壽命，但其背后共通的分子機制一直不甚清晰。是否存在一套跨物種、跨組織保守的分子規(guī)則，統(tǒng)攝著從正常衰老、早衰模型到延壽干預(yù)的生物學(xué)過程？

研究團隊針對這一根本問題給出了肯定答案。他們構(gòu)建了一個龐大的轉(zhuǎn)錄組（基因表達(dá)）數(shù)據(jù)庫，涵蓋了4539份嚙齒動物（小鼠、大鼠）樣本和6626份靈長類（食蟹猴、人類）樣本，涉及肝臟、大腦、肌肉、血液等多種組織。基于此，團隊成功開發(fā)了能夠準(zhǔn)確預(yù)測個體“分子年齡”的轉(zhuǎn)錄組時鐘。與僅反映時間流逝的“時序年齡時鐘”不同，新構(gòu)建的“預(yù)期死亡率時鐘”能整合干預(yù)措施對壽命的調(diào)節(jié)效應(yīng)，從而有效區(qū)分短壽模型和長壽干預(yù)模型，并能預(yù)測慢性疾病狀態(tài)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)一：跨物種保守的衰老與死亡核心特征

分析顯示，衰老相關(guān)的基因表達(dá)變化在物種和細(xì)胞類型間高度保守。研究人員鑒定出一系列在衰老過程中表達(dá)一致上調(diào)（如GPNMB、CDKN1A）或下調(diào)（如NREP、COL1A1）的基因。其中，編碼細(xì)胞周期抑制蛋白p21的CDKN1A和編碼半乳糖凝集素-3的LGALS3，在多個模型中均顯示出與死亡率最強的正相關(guān)性。功能分析表明，炎癥、干擾素信號、p53通路等隨衰老上調(diào)，而氧化磷酸化、線粒體翻譯、脂肪酸代謝等則下調(diào)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)二：揭示衰老的“模塊化”架構(gòu)

通過基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)衰老與死亡相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組變化并非雜亂無章，而是有序地分布于28個功能獨立的“模塊”中。每個模塊代表一個核心細(xì)胞子系統(tǒng)，如炎癥/先天免疫、線粒體翻譯/電子傳遞鏈、細(xì)胞外基質(zhì)組織等。研究人員據(jù)此構(gòu)建了“模塊特異性時鐘”，用以量化特定子系統(tǒng)的衰老速度。這種模塊化視角帶來了前所未有的洞察力。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)三：從體內(nèi)到體外，損傷積累的共通信號

研究證實，這套死亡率特征具有普適性。無論是在小鼠體內(nèi)注射脂多糖引發(fā)急性炎癥，還是在體外培養(yǎng)中使人成纖維細(xì)胞經(jīng)歷復(fù)制性衰老、代謝抑制或γ射線照射，這些“損傷”均能迅速在轉(zhuǎn)錄組時鐘上體現(xiàn)為“分子年齡”的加速。相反，細(xì)胞永生化、重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，則能逆轉(zhuǎn)或降低分子年齡。這表明時鐘捕捉的是本質(zhì)的“損傷負(fù)擔(dān)”，而非單純的時間流逝。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)四：強大的疾病關(guān)聯(lián)與臨床預(yù)測潛力

在慢性疾病模型中，大多數(shù)疾病（除肝細(xì)胞癌外）都加速了整體分子年齡。其中，GPNMB、CDKN1A和LGALS3是貢獻(xiàn)最一致的促死亡基因。更重要的是，在人類 Framingham心臟研究的血液樣本中，新構(gòu)建的通用“死亡率時鐘”預(yù)測死亡時間的能力，與第二代DNA甲基化衰老時鐘表現(xiàn)相當(dāng)，且優(yōu)于現(xiàn)有的轉(zhuǎn)錄組時序年齡時鐘。在UK Biobank超過5萬人的血漿蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)中，GPNMB、CDKN1A和LGALS3的蛋白水平與全因死亡率及心血管疾病、糖尿病、肝硬化和抑郁癥等多種疾病風(fēng)險顯著正相關(guān)，實現(xiàn)了從分子標(biāo)志到臨床表型的緊密銜接。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)五：年輕血液”與胚胎發(fā)育的重?zé)ㄐ律?yīng)

研究還評估了已知的“ rejuvenation”手段。異種共生實驗（將年輕與年老小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng)相連）能顯著降低年老小鼠肝臟的“分子年齡”，且該效應(yīng)在脫離連接后依然持續(xù)。其分子特征表現(xiàn)為炎癥通路下調(diào)與代謝通路上調(diào)，恰與正常衰老模式相反。此外，研究人員首次在轉(zhuǎn)錄組層面觀察到小鼠胚胎發(fā)育早期存在一個“分子年齡”重置階段，約在胚胎第10天達(dá)到最“年輕”狀態(tài)，之后再度開始衰老，這為理解發(fā)育與衰老的銜接提供了新線索。

研究意義與未來展望

這項工作為我們提供了一套可解釋、可推廣的生物標(biāo)志物系統(tǒng)。它不僅能估算整體生物學(xué)年齡，更能精細(xì)量化不同細(xì)胞子系統(tǒng)的老化程度，使我們能夠像工程師檢查復(fù)雜機器的各個模塊一樣，評估和靶向生命的衰老過程。這為開發(fā)針對特定衰老通路的精準(zhǔn)干預(yù)策略奠定了堅實基礎(chǔ)。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10542-3

免費論壇

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 5月份熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06