撰文丨易

造血干細(xì)胞（HSCs）是維持機(jī)體終身造血的源頭，在其漫長生命周期中，必須持續(xù)應(yīng)對(duì)由感染、損傷等引發(fā)的炎癥應(yīng)激。既往研究已知，慢性或反復(fù)的炎癥會(huì)加速造血系統(tǒng)的衰老，并顯著增加血液惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，人類HSCs在分子層面究竟如何記憶并適應(yīng)炎癥壓力，這種記憶又如何長期調(diào)控造血功能并影響疾病易感性，至今尚未闡明。尤其是，在人類高度異質(zhì)性的HSC池中，是否存在特定的功能亞群專門負(fù)責(zé)編碼這種炎癥記憶？如果存在，此類記憶又是否會(huì)傳遞給下游分化的免疫細(xì)胞，從而在機(jī)體終身的免疫穩(wěn)態(tài)與健康軌跡中留下不可逆的烙印？解答這些問題，對(duì)于深入理解炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制及開發(fā)靶向干預(yù)策略具有重要意義。

近日，加拿大大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)Stephanie Z. Xie在Nature期刊發(fā)表題為Human haematopoietic stem cells remember inflammatory stress的研究論文，在人類造血干細(xì)胞（HSCs）中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為HSC炎癥記憶（HSC-iM）的特有亞群，它能夠長期記憶炎癥應(yīng)激，其相關(guān)的促炎程序不僅可傳遞給下游免疫細(xì)胞，還與克隆性造血及個(gè)體死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，從而揭示了炎癥通過干細(xì)胞編程影響終身健康的全新機(jī)制。

受限，為在接近生理的環(huán)境中研究人類HSC對(duì)炎癥的適應(yīng)機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一套異種移植炎癥-恢復(fù)模型。將人類臍帶血來源的HSC移植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，隨后分別施加TNF或LPS的刺激，模擬急性或慢性的炎癥環(huán)境。功能分析顯示，單次（急性）炎癥刺激雖可暫時(shí)抑制移植物規(guī)模，但干細(xì)胞的長期再殖能力在恢復(fù)期得以保全；相比之下，重復(fù)的炎癥刺激則會(huì)造成移植物規(guī)模的持續(xù)性、不可逆下降。通過二次移植極限稀釋實(shí)驗(yàn)證實(shí)，具有再殖潛能的干細(xì)胞頻率并未顯著減少。這些結(jié)果表明，慢性炎癥所導(dǎo)致的造血輸出下降，其根源并非干細(xì)胞數(shù)量的絕對(duì)丟失，而是其功能狀態(tài)發(fā)生了根本性的、持久的改變。

隨后，為揭示這種功能改變的分子基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)恢復(fù)期移植小鼠中分離出的人類造血干祖細(xì)胞進(jìn)行了大規(guī)模單細(xì)胞多組學(xué)測序。整合轉(zhuǎn)錄組與表觀遺傳圖譜的分析表明，炎癥刺激后的HSCs并未回歸均一狀態(tài)，而是分化為兩個(gè)在轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)可及性上截然不同的亞群：HSC-I與HSC-iM。其中，HSC-iM亞群表現(xiàn)出明顯的炎癥記憶特征，其染色質(zhì)開放區(qū)域顯著富集AP-1、NF-κB等炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合基序，并且在功能上呈現(xiàn)更強(qiáng)的靜息傾向與受限的造血輸出能力。

為了確認(rèn)這一實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的生理與臨床意義，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析了來自COVID-19康復(fù)者、不同年齡段健康人群、鐮狀細(xì)胞病患者及克隆性造血個(gè)體的多個(gè)獨(dú)立臨床隊(duì)列單細(xì)胞數(shù)據(jù)。跨隊(duì)列比較一致顯示，HSC-iM特征性基因程序在上述經(jīng)歷過炎癥或衰老壓力的HSCs中均顯著富集，這不僅證實(shí)了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目煽啃裕砻鱄SC-iM是人類HSC響應(yīng)累積性炎癥壓力的一個(gè)普遍生物學(xué)適應(yīng)狀態(tài)。

其次，在克隆性造血這一與衰老和炎癥密切相關(guān)的臨床前狀態(tài)下，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，不僅突變型HSCs，甚至同一患者體內(nèi)的野生型HSCs也呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的HSC-iM程序特征，提示炎癥微環(huán)境可整體重塑HSC池的狀態(tài)。深入的功能分析表明，DNMT3A或TET2等常見突變特異地作用于HSC-iM亞群，通過下調(diào)其靜息程序、上調(diào)祖細(xì)胞分化相關(guān)基因，打破該亞群固有的分化抑制傾向，從而可能選擇性地驅(qū)動(dòng)突變克隆的髓系優(yōu)勢(shì)擴(kuò)增，為理解炎癥如何選擇并促進(jìn)克隆性造血進(jìn)展提供了直接機(jī)制依據(jù)。

隨后，研究通過跨樣本的譜系追蹤與克隆起源推斷技術(shù)，在異種移植模型和人類原代樣本中證實(shí)，HSC-iM所承載的促炎癥轉(zhuǎn)錄程序可被垂直傳遞至其下游分化的髓系祖細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫后代，實(shí)現(xiàn)了干細(xì)胞記憶向終末功能免疫細(xì)胞的跨代遺傳，這提示HSC的炎癥記憶可能通過塑造免疫系統(tǒng)的基線狀態(tài)產(chǎn)生長期影響。

最終，為評(píng)估這種記憶傳遞對(duì)群體健康結(jié)局的潛在影響，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將單細(xì)胞分子特征與大規(guī)模人群隊(duì)列的臨床預(yù)后數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。分析發(fā)現(xiàn)，在年輕個(gè)體的外周血免疫細(xì)胞中，HSC-iM程序的高評(píng)分與預(yù)測全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高的指標(biāo)顯著相關(guān)，從而在流行病學(xué)層面將HSC層面的微觀分子記憶與個(gè)體終身的宏觀健康風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來，強(qiáng)有力地支撐了HSC炎癥記憶具有重要臨床意義的最終結(jié)論。

綜上所述，本研究通過一套從模型構(gòu)建、多組學(xué)機(jī)制解析、臨床隊(duì)列驗(yàn)證到功能與預(yù)后關(guān)聯(lián)的完整證據(jù)鏈，系統(tǒng)闡明人類HSC通過形成HSC-iM亞群來記憶炎癥，這種記憶可通過表觀遺傳編程、影響克隆進(jìn)化及跨代傳遞至免疫系統(tǒng)，最終參與塑造個(gè)體與年齡相關(guān)的異質(zhì)性健康結(jié)局。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10522-7

制版人： 十一

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