長期以來，甲醛更多被公眾熟知為裝修污染物和致癌物。然而鮮為人知的是，即便沒有任何外源暴露，甲醛也會(huì)在細(xì)胞自身的一碳代謝、組蛋白去甲基化等多種生理過程中產(chǎn)生。這種看似簡單的小分子卻具有極強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)活性，能夠與DNA和蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，從而威脅基因組穩(wěn)定性。對于DNA修復(fù)功能正常的細(xì)胞而言，這些損傷通常能夠被及時(shí)修復(fù)；但對于范可尼貧血（Fanconi anemia, FA）患者來說，快速并持續(xù)積累的內(nèi)源性甲醛卻可能成為壓垮造血系統(tǒng)的關(guān)鍵因素。

近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院李磊教授團(tuán)隊(duì)在CellReports在線發(fā)表題為EnhancedFormaldehyde Clearance Ameliorates Differentiation-induced Genotoxicity inFanconiAnemiaMutants的研究論文。該研究鑒定出人醛脫氫酶ALDH8A1是一種谷胱甘肽依賴性的甲醛代謝酶，并提出增強(qiáng)細(xì)胞對內(nèi)源性甲醛的代謝清除能力，能夠緩解范可尼通路缺失造血祖細(xì)胞在分化過程中遭遇的基因毒性壓力，從而改善其分化障礙。

近年來，一系列研究逐漸建立起“甲醛-DNA交聯(lián)損傷-范可尼通路”的病理學(xué)框架【1-3】。甲醛能夠誘導(dǎo)DNA交聯(lián)損傷形成，這是細(xì)胞中最難修復(fù)的DNA損傷之一。復(fù)制叉在遇到交聯(lián)損傷時(shí)會(huì)發(fā)生停滯甚至崩潰，而范可尼通路正是負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)此類復(fù)制相關(guān)損傷修復(fù)的重要機(jī)制。目前已知23個(gè)FA致病基因均參與該通路，因此FA細(xì)胞對內(nèi)源性甲醛異常敏感。尤其是在造血干細(xì)胞向成熟血細(xì)胞分化過程中，代謝活動(dòng)以及轉(zhuǎn)錄重編程增強(qiáng)并伴隨甲醛生成增加，使造血系統(tǒng)成為FA患者最脆弱的系統(tǒng)之一。

基于這一認(rèn)識，研究團(tuán)隊(duì)提出一個(gè)關(guān)鍵問題：如果提高細(xì)胞清除甲醛的能力，是否能夠從損傷源頭降低DNA損傷負(fù)荷，從而改善FA細(xì)胞的分化缺陷？

為尋找潛在的甲醛解毒因子，研究人員對醛脫氫酶家族（aldehyde dehydrogenases, ALDHs）開展了無偏倚功能篩選。ALDH家族是一類重要的代謝酶，通常以NAD(P)+為輔酶，將醛類化合物氧化為相應(yīng)羧酸。人類ALDH家族共有19個(gè)成員，除ALDH2和ALDH1亞家族外，大多數(shù)成員的生理功能尚未得到充分解析。篩選結(jié)果顯示，ALDH8A1能夠顯著降低范可尼通路缺失造血祖細(xì)胞在分化過程中的細(xì)胞凋亡水平，與已知參與甲醛代謝的ADH5表現(xiàn)出類似保護(hù)作用。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，ALDH8A1表達(dá)后，細(xì)胞分化過程中DNA損傷水平明顯下降，尤其是DNA-蛋白交聯(lián)損傷積累顯著減少。同時(shí)，分化過程中細(xì)胞核的內(nèi)源性甲醛濃度降低，對外源甲醛的耐受能力增強(qiáng)。這些結(jié)果表明，ALDH8A1的保護(hù)作用并非單純抑制細(xì)胞死亡，而是通過降低內(nèi)源性甲醛負(fù)荷，從源頭緩解基因毒性壓力。

那么ALDH8A1是否能夠直接代謝甲醛？研究團(tuán)隊(duì)利用純化的ALDH8A1蛋白開展了體外酶學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)ALDH8A1具有高效的依賴于GSH的甲醛催化活性，且其對甲醛的親和力約為已知甲醛代謝酶ADH5的10倍。該發(fā)現(xiàn)首次證明ALDH8A1是一種能夠參與內(nèi)源性甲醛解毒的新型甲醛代謝酶，從而擴(kuò)展了人們對ALDH家族功能譜的認(rèn)識。

綜上，本研究不僅揭示了ALDH8A1介導(dǎo)的甲醛代謝在維持造血細(xì)胞基因組穩(wěn)定性中的重要作用，也提出了一種不同于傳統(tǒng)DNA修復(fù)增強(qiáng)策略的新思路：通過提高細(xì)胞對內(nèi)源性基因毒性代謝物的清除能力，從損傷源頭降低DNA損傷負(fù)荷。未來，圍繞ALDH8A1介導(dǎo)的甲醛代謝通路開展干預(yù)研究，或有望為范可尼貧血癥提供新的治療策略。

浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院李磊教授為論文通訊作者，李磊實(shí)驗(yàn)室博士生吳京航為論文第一作者，博士生楊凡為第二作者。參與該研究的還有浙江大學(xué)博士生石思倩、李蘭丁、王知臨、王佳怡、易燦、段玥佳、肖雅靜、成思睿、尹向蕙君和王昕欣。研究工作還得到了吉林大學(xué)鄭良玉教授、杜曉彤同學(xué)，以及浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院林世賢教授、金建平教授的幫助與支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117449

制版人：十一

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