6月11日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting DNGR-1 with Fangchinoline Elevates Dendritic Cell Antigen Cross-Presentation-Mediated Antitumor Immunity in Melanoma”，本研究中，研究人員鑒定出一種天然的雙芐基異喹啉生物堿——防己諾林堿，是一種小分子調(diào)節(jié)劑，可依賴DNGR-1增強(qiáng)抗原交叉呈遞。防己諾林堿的作用具有亞群特異性：在GM-CSF/IL-4誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞（DC）以及體內(nèi)內(nèi)源性cDC1相關(guān)環(huán)境中，其增強(qiáng)與交叉呈遞相關(guān)的功能；而在基礎(chǔ)DNGR-1表達(dá)較高的Flt3L誘導(dǎo)DC中，則促進(jìn)DNGR-1依賴性的細(xì)胞死亡。在黑色素瘤模型中，防己諾林堿與DC過繼轉(zhuǎn)移及PD-1阻斷協(xié)同作用，促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤控制，并在人DC-T細(xì)胞共培養(yǎng)體系中增強(qiáng)抗原特異性CD8+ T細(xì)胞的活化。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，防己諾林堿是一種靶向 DNGR-1 的調(diào)節(jié)劑，可依特定情境增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

黑色素瘤免疫治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的突破與耐藥挑戰(zhàn)

01

黑色素瘤是一種起源于黑色素細(xì)胞的侵襲性惡性腫瘤，仍是全球致死率最高的皮膚癌之一。盡管早期疾病通常可通過手術(shù)和化療控制，但晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療選擇有限，患者預(yù)后仍然較差。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，特別是靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）、其配體PD-L1以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）的單克隆抗體，徹底改變了黑色素瘤的治療格局。然而，僅有部分患者能獲得持久的治療反應(yīng)，原發(fā)性和獲得性耐藥仍是主要的臨床挑戰(zhàn)。這些局限性凸顯了開發(fā)新型免疫調(diào)節(jié)策略的迫切需求，以增強(qiáng)現(xiàn)有免疫療法的療效，并克服腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制。

防己諾林堿增強(qiáng) PD-1 抑制劑療效并促進(jìn)人樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的 CD8+ T 細(xì)胞應(yīng)答

02

研究人員觀察到，防己諾林堿不僅通過激活DNGR-1增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，還能誘導(dǎo)G-BMDCs表型向DNGR-1表達(dá)相對更高的方向轉(zhuǎn)變，從而可能增強(qiáng)其免疫刺激能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，防己諾林堿通過藥理學(xué)靶向樹突狀細(xì)胞中的DNGR-1，可能是一種有前景的免疫治療策略。

為評估這些發(fā)現(xiàn)對人類免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化意義，研究人員從人外周血中分離了單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。隨后，研究人員在共培養(yǎng)系統(tǒng)中評估了防己諾林堿對人樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)T細(xì)胞活化的影響。染料稀釋法結(jié)果顯示，防己諾林堿處理顯著以劑量依賴方式促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞增殖。相比之下，在相同條件下，未負(fù)載A375腫瘤細(xì)胞裂解物的moDCs與自體CD8+ T細(xì)胞共培養(yǎng)時，無論是否經(jīng)防己諾林堿處理，均觀察到極低水平的T細(xì)胞增殖。這進(jìn)一步證實(shí)了防己諾林堿誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖具有抗原特異性。

這些結(jié)果共同表明，防己諾林堿可增強(qiáng)PD-1阻斷在體內(nèi)的療效，并促進(jìn)人樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。通過激活依賴DNGR-1的抗原處理通路并增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的交叉呈遞功能，防己諾林堿成為一種具有轉(zhuǎn)化潛力的有前景的免疫調(diào)節(jié)劑，有望應(yīng)用于癌癥免疫治療。

防己諾林堿可增強(qiáng) PD-1-1 阻斷療法，并促進(jìn)人樹突狀細(xì)胞驅(qū)動的 CD8+ T 細(xì)胞應(yīng)答

結(jié)論

03

總之，本研究發(fā)現(xiàn)防己諾林堿是一種新型的小分子DNGR-1調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)抗原交叉呈遞，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞系統(tǒng)中特定的交叉呈遞相關(guān)特征，并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。防己諾林堿通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的交叉呈遞及CD8+ T細(xì)胞的激活，有望作為靶向DNGR-1的免疫調(diào)節(jié)候選藥物，用于黑色素瘤治療，尤其值得與檢查點(diǎn)阻斷療法或基于樹突狀細(xì)胞的策略聯(lián)合使用進(jìn)一步評估。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76043

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