撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

靶向 PD-1/PD-L1、CTLA4等免疫檢查點的免疫檢查點抑制劑（ICI），已徹底改變了癌癥治療格局，但其臨床獲益在不同腫瘤類型中仍存在差異——對部分癌癥患者而言，其效果堪稱奇跡，能夠產生持久療效，甚至實現治愈；但大多數癌癥患者對其無響應。

那么，同樣的 ICI，為什么對有的人療效顯著，對有的人卻完全無效？

現有的生物標志物，例如腫瘤突變負荷（TMB）、PD-L1 蛋白表達水平，已被證實為具有臨床價值的預測生物標志物，但其準確性有限，難以實現可靠的患者篩選。更麻煩的是，這些標志物往往只在特定癌癥類型中有效，換一個癌癥類型就“失靈”，很難滿足臨床對不同癌癥、不同免疫治療方案的通用性預測需求。

2026 年 7 月 3 日，哈佛醫學院、羅氏制藥及浙江大學的研究團隊在 Nature 子刊Nature Medicine上發表了題為：Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments 的研究論文。論文第一作者申萬祥博士已回國加入浙江大學藥學院，建立人工智能驅動藥物發現與精準醫學實驗室。

該研究開發了一款名為COMPASS的泛癌基礎模型，僅需患者治療前的腫瘤組織轉錄組數據，就能準確預測免疫治療療效，還能揭示背后的耐藥機制。這項研究覆蓋 33 種癌癥、6 類免疫檢查點抑制劑，在 16 個獨立臨床隊列的 1133 名患者中驗證，平均準確率比現有最佳方法提升8.5%，為癌癥免疫治療的實驗設計、轉化研究以及精準決策輔助提供了有潛力的新工具，幫助醫生判斷哪些患者最能從 ICI 療法中獲益。

研究團隊表示，免疫檢查點抑制劑（ICI）是一種令人振奮的癌癥治療手段，過去十年間，其通過激活免疫系統來攻擊并消滅癌細胞，徹底改變了癌癥治療。而現在，借助前沿的 AI 技術，我們可以在患者接受 ICI 治療之前，識別出最有可能對特定 ICI 療法產生治療響應的人群。

免疫檢查點抑制劑（ICI）是多種癌癥的標準治療方法，然而大多數癌癥患者對此類療法并無響應，且現有生物標志物在不同腫瘤類型和治療方案之間泛化能力較差。提高對 ICI 療法效果的預測能力，并闡明治療響應與耐藥的機制，對于指導個體化治療、改善患者預后至關重要。

在這項新研究中，研究團隊提出了一個泛癌基礎模型——COMPASS，該模型利用概念瓶頸 Transformer 從腫瘤整體轉錄組中預測免疫治療應答。

把“黑箱 AI”變成“可解釋的生物學地圖”

以往的 AI 預測模型，大多像“黑箱”：輸入基因數據，輸出療效概率，中間的邏輯無法解釋，醫生和研究者都不知道模型到底“看”到了什么。而COMPASS的核心創新，在于采用了概念瓶頸 Transformer 架構，相當于給 AI 裝了一套“生物學翻譯系統”。

研究團隊首先從文獻中整理了 132 個經過驗證的基因特征集，覆蓋了免疫細胞類型、功能狀態、信號通路、基質微環境等腫瘤免疫相關的生物學維度，最終歸納為 44 個“可解釋的免疫概念”——包括細胞毒性 T 細胞活性、TGFβ 信號通路激活、內皮細胞介導的血管排斥、B 細胞缺陷等。

COMPASS的工作流程可以分成三步——

1、編碼：用基于 Transformer 的基因語言模型，把患者腫瘤組織的 15672 個蛋白編碼基因的表達譜轉化為上下文感知的基因嵌入；

2、映射：通過分層投影模塊，把這些基因嵌入逐步聚合為 132 個細粒度基因集得分，再進一步濃縮為 44 個免疫概念得分，形成患者的“腫瘤免疫微環境畫像”；

3、預測：基于這些生物學概念，用輕量級分類器輸出患者對免疫治療的應答概率。

這種設計的好處是，所有預測都能追溯到具體的生物學概念，不僅準，還“講得清道理”。

用于可解釋性免疫治療反應預測的概念瓶頸基礎模型

預訓練+高效微調，小樣本也能表現優異

為了讓模型具備跨癌種的泛化能力，研究團隊首先在 TCGA（癌癥基因組圖譜）的 10184 例腫瘤轉錄組數據上進行自監督對比學習預訓練，覆蓋 33 種癌癥類型，讓模型先學會通用的腫瘤免疫微環境表征規律。

針對臨床隊列大小不一的現實問題，研究團隊設計了四種靈活的微調策略——

• 全微調（COMPASS-FFT）：更新所有參數，適合大樣本隊列；

• 部分微調（COMPASS-PFT）：只更新概念投影層和分類器，保留預訓練的通用知識，適合中等樣本隊列；

• 線性探測（COMPASS-LFT）：只更新分類器頭，凍結其余參數，適合小樣本隊列；

• 無微調（COMPASS-NFT）：直接用預訓練的概念空間做患者相似度檢索，不需要任何梯度更新，適合極少量甚至沒有標注數據的場景。

在 16 個臨床隊列的留一法交叉驗證中，COMPASS-PFT 和 COMPASS-LFT 表現最優：相比當前的 22 種現有主流預測方法，平均準確率提升 8.5%，精確率-召回率曲線下面積（AUPRC）提升15.7%，馬修斯相關系數（MCC）提升 12.3%。哪怕是在樣本量小于 30 人的小隊列中，COMPASS 依然能保持穩定性能，解決了很多 AI 模型“小數據就翻車”的痛點。

跨癌種、跨療法、跨技術平臺，通用性是最大亮點

臨床最關心的，是模型能不能用到新癌種、新藥物上。研究團隊專門做了三組測試——

1、跨癌種預測：當訓練集排除肺腺癌數據時，COMPASS-PFT 在留出的肺腺癌隊列中準確率達到 76.5%；

2、跨療法預測：只用抗 PD-1/PD-L1 療法隊列訓練，模型預測抗 CTLA-4 療法的準確率達 70.8%；只用單藥治療隊列訓練，預測 PD-1 + CTLA-4 聯合治療的準確率高達 85.3%；

3、跨技術因素：測序平臺、活檢部位的變化對 COMPASS 的性能影響很小，而傳統基于固定基因特征的方法則會受到明顯干擾。

針對新藥研發早期數據少的痛點，研究團隊還開發了多階段微調（MSFT）策略：先在大規模泛癌轉錄組數據上預訓練，再在泛免疫治療隊列上微調，最后用目標藥物的小隊列數據精調。例如在預測阿替利珠單抗在腎透明細胞癌中的療效時，MSFT 的準確率達 73.7%，高于直接在目標藥物小隊列上訓練的 70.3%，也高于僅在泛癌隊列上微調的 60.7%。

不僅能預測療效，還能揭示耐藥機制

在轉移性尿路上皮癌的 II 期臨床試驗隊列 IMvigor210 中，COMPASS 的預測結果展現出了極強的臨床相關性：被模型判定為“應答者”的患者，1 年總生存率達 86%，遠高于“非應答者”的 40%，風險比（HR）達 4.7——這個預測效能顯著優于 TMB、PD-L1 免疫組化評分等傳統標志物。

更有價值的是，COMPASS 生成的“個性化應答圖譜”，能幫我們看懂為什么患者會對免疫治療耐藥。研究團隊根據 CD8+ T 細胞浸潤情況，把腫瘤分為“炎性”、“免疫排斥”、“免疫荒漠”三種表型，再結合 COMPASS 的預測結果，發現了以往被忽視的異質性——

• 炎性非應答者（按傳統表型應該有效，但模型正確預測為無效）：這類患者雖然免疫細胞浸潤充足，但普遍存在 TGFβ 信號通路激活、血管內皮排斥、CD4+ T 細胞功能障礙或 B 細胞缺陷等問題，這些都是導致免疫治療失效的關鍵機制；

• 荒漠型應答者（按傳統表型應該無效，但模型正確預測為有效）：這類患者雖然沒有明顯的免疫細胞浸潤，但存在基因組不穩定性（TMB 相關特征）或殘留的細胞毒性 T 細胞活性，且沒有免疫抑制信號，因此仍能從免疫治療中獲益。

這些發現不僅解釋了現有預測標志物的局限性，還為后續開發克服耐藥的聯合治療方案提供了精準的靶點假設。

局限性與未來展望

當然，COMPASS 目前還有一些需要完善的地方：它基于 bulk RNA-seq（批量轉錄組測序）數據，無法分辨稀有免疫細胞亞群的特征，沒有整合年齡、性別、腫瘤分期等臨床協變量，也缺乏非免疫治療隊列的對照來驗證預測是否特異性針對免疫治療效果。研究團隊也明確提醒：目前的 COMPASS 只能作為探索性工具，不能直接用于臨床決策，還需要前瞻性臨床試驗的驗證。

但不可否認的是，這項研究為 AI 賦能腫瘤免疫治療提供了一個極具潛力的新范式：通過生物學驅動的概念瓶頸設計，既保留了深度學習的強大表征能力，又實現了預測結果的可解釋性，還能通過參數高效的微調適配不同的臨床場景。

未來如果能整合單細胞測序、空間轉錄組等多組學數據，再結合真實世界臨床隊列的前瞻性驗證，這類 AI 模型有望真正成為連接基礎研究和臨床應用的橋梁，讓更多癌癥患者從免疫治療中真正獲益。

代碼與數據開源地址：https://github.com/mims-harvard/COMPASS

在線預測工具：https://www.immuno-compass.com/predict

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7