近日，浙江大學第二附屬醫院周建維/祝穎團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）發表了題為“Neoadjuvant tislelizumab (anti-PD-1 antibody) plus chemotherapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer: the exploratory NAIVE trial”的最新研究成果。這項多中心II期探索性臨床試驗，首次系統評估了PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯合鉑類新輔助化療在晚期上皮性卵巢癌中的臨床療效與免疫調控機制，為這一難治性婦科惡性腫瘤的治療策略革新提供了重要循證依據。

研究設計

研究背景：晚期卵巢癌治療困境亟待破局

上皮性卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤，在女性癌癥相關死亡原因中位居第五。由于缺乏有效的早期篩查手段，近70%的患者確診時已處于FIGO III-IV期晚期，5年總生存率不足45%。對于腫瘤負荷大或不適合直接手術的患者，鉑類新輔助化療后行間歇性腫瘤細胞減滅術已成為標準治療方案之一。然而，多項臨床試驗和薈萃分析顯示，與傳統初次腫瘤細胞減滅術相比，新輔助化療聯合手術的總生存期并未顯著改善，甚至更差，凸顯了開發新型治療策略的緊迫性。

臨床試驗：替雷利珠單抗聯合化療展現積極信號

本研究開展的NAIVE試驗是一項前瞻性、隨機對照的II期臨床研究，共納入25例FIGO IIIC-IV期上皮性卵巢癌患者，隨機接受替雷利珠單抗聯合鉑類新輔助化療（NACI組，13例）或單純鉑類新輔助化療（NAC組，12例）。主要終點為1年無進展生存率，次要終點包括無進展生存期、R0切除率、臨床和病理學緩解以及安全性。

經過中位30.7個月的隨訪，研究取得了令人鼓舞的結果：

• 無進展生存期顯著延長：NACI組中位無進展生存期為27.17個月，較NAC組的21.77個月延長了5.4個月，盡管未達到統計學顯著性，但趨勢明確。

• 長期生存獲益突出：NACI組的1年無進展生存率達92.3%，2年無進展生存率達62.3%，近乎翻倍。這一“長尾效應”正是免疫治療的重要特征。

• 腫瘤緩解效果更優：NACI組客觀緩解率為69.2%，高于NAC組的58.3%；NACI組7.69%的患者實現完全緩解，而NAC組無一例完全緩解。

• 手術切除效果顯著提升：NACI組84.62%的患者實現了R0切除（無肉眼殘留病灶），遠高于NAC組的41.67%。

• 安全性可控：兩組≥3級不良事件發生率無顯著差異，NACI組免疫相關不良事件均為1-2級，經對癥處理后好轉，未影響后續治療。

值得注意的是，接受PARP抑制劑維持治療的患者從NACI方案中獲益尤為顯著，提示免疫治療、化療誘導的免疫原性與PARP抑制之間存在潛在的協同作用。

機制解析：深度免疫圖譜揭示應答機制

本研究的一大亮點在于利用單細胞RNA測序和質譜流式技術，對新輔助治療前后的腫瘤微環境進行了高分辨率解析，揭示了免疫應答與耐藥的分子機制：

• 應答者的免疫激活特征：在NACI治療應答良好的患者中，CD8+ T細胞高度富集細胞毒性效應分子（如顆粒酶B、穿孔素等），展現出活躍的蛋白質合成能力和代謝適應性。同時，CD4+ T細胞中CCR8+調節性T細胞減少，而CXCL13+ Th1細胞顯著擴增，后者與幾乎所有類型的細胞存在廣泛的通訊網絡。

• CXCL13+Th1-GC B細胞-三級淋巴結構軸的發現：研究首次在卵巢癌中證實，治療應答與CXCL13+Th1細胞、生發中心B細胞及三級淋巴結構的活化密切相關。三級淋巴結構活性在應答者中顯著增強，并伴隨IgG型漿細胞的富集，提示活躍的體液免疫反應是免疫治療獲益的關鍵驅動因素。

• 耐藥機制的多維度解析：在治療抵抗的患者中，CD8+ T細胞呈現典型的耗竭表型，多個共抑制受體和耗竭相關基因上調。此外，NFKB1+巨噬細胞和特定成纖維細胞亞群的富集構成了免疫抑制性的基質屏障。

研究意義與未來展望

NAIVE試驗為晚期卵巢癌的新輔助免疫聯合化療策略提供了初步的臨床可行性證據。研究通過多組學分析鑒定了CXCL13+Th1-GC B細胞-三級淋巴結構軸作為潛在的治療響應生物標志物和藥物靶點，為未來精準篩選獲益人群、設計更優化的聯合治療方案奠定了科學基礎。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02746-w

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