申辦方不能將CDMO問題視為供應(yīng)商的孤立責任，而需承擔最終質(zhì)量管控義務(wù)。 在FDA日趨嚴苛的監(jiān)管環(huán)境下，對CDMO的供應(yīng)鏈管控能力，已與臨床研發(fā)能力同等重要。反之，能否按時穩(wěn)定、保質(zhì)保供，正在考驗CDMO，這是其參與市場競爭的根本性核心能力，不能丟失。

新一代高磷血癥藥上市再度被拒，第三方CDMO出問題

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Unicycive Therapeutics 在6月30日發(fā)布的公告中表示，收到FDA對其碳酸氧鑭（OLC）治療慢性腎病透析患者高磷血癥NDA發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。該藥已先后兩次收到FDA CRL，駁回根源均為第三方CDMO生產(chǎn)場地cGMP合規(guī)缺陷，全程未質(zhì)疑藥物臨床療效與安全性。

2025年6月30日，首輪NDA審評到期，F(xiàn)DA完成現(xiàn)場檢查查實供應(yīng)商GMP違規(guī)，下發(fā)首封CRL；企業(yè)9月召開A類咨詢會，F(xiàn)DA確認無需補充臨床試驗，公司同步新增備用產(chǎn)線、推動原廠整改，2025年底重新提交NDA。2026年1月29日，F(xiàn)DA受理二次申報，PDUFA目標日定為2026年6月27日，但本次審評周期內(nèi)FDA未對涉事第三方廠商安排二次現(xiàn)場檢查，直接判定此前合規(guī)缺陷未閉環(huán)，于2026年6月30日正式出具第二封CRL，僅附帶藥品標簽微調(diào)次要問題。

公告發(fā)布當日公司股價暴跌超37%，多家律所啟動投資者集體訴訟，市場對其供應(yīng)鏈管控能力信心大幅下滑。

現(xiàn)金流層面，截至2025年12月31日，公司現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物及短期投資合計4130萬美元，管理層稱現(xiàn)有資金可支撐運營至2027年。但兩次CRL持續(xù)疊加工廠整改、合規(guī)咨詢、商業(yè)化團隊運維等剛性支出，產(chǎn)品短期無法產(chǎn)生銷售收入，企業(yè)后續(xù)大概率依靠股權(quán)增發(fā)融資，持續(xù)稀釋原有股東權(quán)益。

OLC相較傳統(tǒng)碳酸鑭吞咽更友好、腸胃副作用更低，美國高磷血癥藥物市場規(guī)模18–22億美元，機構(gòu)預(yù)測穩(wěn)態(tài)峰值銷售額4.2–5.5億美元，審批延期將大幅壓縮市場滲透周期。若第三次CDMO代工場地仍未通過FDA復(fù)查，該藥上市時間大幅延后，拖累銷售兌現(xiàn)節(jié)奏、消耗現(xiàn)金，Unicycive的壓力會更大。整體來看該藥臨床價值獲得FDA充分認可，但CMC供應(yīng)鏈預(yù)判失誤、監(jiān)管現(xiàn)場檢查缺失直接造成兩次審批失利，短期經(jīng)營與估值不確定性顯著抬升。

公開資料顯示，OLC的CDMO是總部位于印度的Shilpa Medicare Ltd。

FDA給6家藥企發(fā)了CRL，5家與CDMO有關(guān)

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Unicycive之外，近期，不少藥企遭遇FDA生產(chǎn)相關(guān)完整回復(fù)函。

6 月 26 日，Sobi 宣布，其用于成人難治性、未控制痛風的創(chuàng)新療法 NASP（納米包裹西羅莫司 - 聚乙二醇化尿酸酶）的美國 BLA 上市申請收到 FDA 完整回應(yīng)函（CRL）。美國目前超 1200 萬痛風患者，其中約 20 萬為難治性痛風。NASP 為每 4 周一次靜脈輸注的雙組分創(chuàng)新療法，核心作用為長效控尿酸、抑制耐藥與過敏反應(yīng)：納米包裹西羅莫司可大幅降低抗藥抗體（ADA）產(chǎn)生，避免傳統(tǒng)尿酸酶療效衰減、輸注不耐受問題；聚乙二醇化尿酸酶可高效降解血尿酸，持續(xù)減少體內(nèi)致病性尿酸鹽沉積，實現(xiàn)長期病情控制。

此前，該藥上市申請基于兩項全球Ⅲ 期臨床 DISSOLVE 1、DISSOLVE 2（雙盲、安慰劑對照）。試驗均達到治療 6 個月內(nèi)≥80% 時間維持血尿酸＜6mg/dL 的主要終點。6 個月延長期數(shù)據(jù)還顯示，75% 的應(yīng)答患者在 12 個月時仍持續(xù)有效。同時患者實現(xiàn)痛風石消退、痛風發(fā)作減少、生活質(zhì)量顯著改善。

本次拒批無任何臨床療效、安全性問題，僅要求補充雙組分生產(chǎn)控制數(shù)據(jù)、整改合同生產(chǎn)機構(gòu)（CDMO）的生產(chǎn)缺陷。一般來說，整改完成后重新遞交 BLA，審評周期約 6–9 個月。

圖源： Pharmaceutical Technology

差不多同期，Lantheus因生產(chǎn)問題被拒的上市申請藥物是LNTH-2501 (鎵[68Ga]依多曲肽, Ga 68 edotreotide)。這是一款PET診斷成像試劑盒，其用途是通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）來定位生長抑素受體陽性（SSTR+）的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）。FDA發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）中未對藥物的安全性和有效性提出質(zhì)疑，問題完全集中在第三方生產(chǎn)商的設(shè)施相關(guān)條件未得到解決上。

更早之前，AbbVie和Grace Therapeutics也接連收到CRL，兩份文件均指向生產(chǎn)問題。AbbVie收到的CRL涉及的是其候選藥物TrenibotulinumtoxinE（TrenibotE），用于治療中重度眉間紋（即皺眉紋）。FDA要求提供關(guān)于制造工藝的額外信息，但AbbVie在公告中未明確說明生產(chǎn)問題出在自家工廠還是第三方廠商。

Grace Therapeutics收到的CRL涉及的是GTx-104，這是尼莫地平的一種新型注射制劑，用于治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血。該公司明確表示缺陷與其第三方合同生產(chǎn)組織（CMO）的生產(chǎn)工廠有關(guān)，問題不在公司自身。

今年3月，Incyte旗下PD-1抑制劑Zynyz的上市申請也因諾和諾德印第安納州工廠的持續(xù)問題而遭遇類似命運。詳見：

圖源：pexels

結(jié)語

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從上述6款新藥被FDA拒批的案例來看，其中5款直接與第三方CDMO的生產(chǎn)問題相關(guān)，且均未涉及臨床療效與安全性質(zhì)疑。這說明即便藥物臨床數(shù)據(jù)再優(yōu)秀，只要CMC環(huán)節(jié)存在缺陷，F(xiàn)DA即可直接拒絕批準。Unicycive的案例尤為典型——首輪因CDMO合規(guī)問題被拒后，企業(yè)在二次申報中自認已推動整改，但FDA甚至未安排現(xiàn)場復(fù)查即判定缺陷未閉環(huán)，再度出具CRL。這表明FDA對供應(yīng)鏈風險的容忍度極低，申辦方不能將CDMO問題視為供應(yīng)商的孤立責任，而需承擔最終質(zhì)量管控義務(wù)。

對藥企而言，CMC問題不只是后臺支持職能，而是決定新藥上市成敗的關(guān)鍵變量。單一CDMO依賴、整改成效自評偏差、缺乏備用產(chǎn)線驗證，都可能導(dǎo)致NDA路徑被卡死，帶來上市延誤、現(xiàn)金消耗、股價暴跌和訴訟纏身的連鎖反應(yīng)。建議藥企前置CDMO審計、建立雙源供應(yīng)體系，并在NDA提交前主動與FDA確認場地合規(guī)狀態(tài)。在FDA日趨嚴苛的監(jiān)管環(huán)境下，對CDMO的供應(yīng)鏈管控能力，已與臨床研發(fā)能力同等重要。

參考來源：

[1] 企業(yè)官網(wǎng)

[2] fiercepharma

[3] Pharmaceutical Technology

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策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網(wǎng)絡(luò)

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