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·讓老百姓也可以用上高品質的干細胞·
中國科學院王福生院士在一次訪談中提到:細胞治療在腫瘤、疑難危重癥的治療中發揮重要作用,它的顯著特點就是安全性好,幾乎沒什么副作用,同時還能提高人體的免疫力。更是提到,細胞治療是手術、放療、化療的一個重要的補充。
01、哪些免疫細胞可以回輸?
免疫細胞分類極為復雜,主要提取方式來源于血液,這里例舉實驗室里制備的免疫細胞分類。最常見的是NK細胞,CIK細胞;腫瘤患者會用到DC細胞,TIL細胞,CTL細胞;極少數實體腫瘤患者會使用到CAR-T細胞(主要用于血液瘤)。
01、NK細胞
NK細胞(自然殺傷細胞),也可以看做人體免疫狙擊手。作為判斷機體抗腫瘤和抗病毒感染的指標之一,主要用于防治免疫缺陷病以及實體腫瘤等,被稱為人體“第一道防線”。它是目前最常見、最廣的免疫細胞類型。
NK細胞最厲害的地方是,不需要抗原遞呈過程,不用別人通風報信,就可以直接、快速(可在5分鐘內)將外來異物(病毒、細菌、感染細胞、癌細胞、衰老細胞等)殲滅,同時可以活化吞噬細胞,增加它對衰老細胞的清理能力,高效密集地保衛我們的身體不受侵害,從而達到延緩衰老、保持年輕態的目的。
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02、CTL細胞
細胞毒性T淋巴細胞(CTL),是一種特異T細胞,專門分泌各種細胞因子參與免疫作用。對某種病毒、腫瘤細胞等抗原物質具有殺傷作用,與自然殺傷細胞構成機體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。
03、DC細胞
DC細胞又稱樹突狀細胞,作為免疫偵察兵,是人體最強的抗原遞呈細胞,主要用于調控維持免疫應答與遞呈抗原,不直接殺傷細胞。DC細胞通過獲取抗原信息后,經過自身對抗原的“吞噬、加工、處理、信息提取”后,迅速歸巢到胸腺及淋巴結向幼稚的T細胞傳遞抗原信息,從而使得T細胞具備腫瘤的識別與殺傷能力。
04、TIL細胞
TIL細胞又稱腫瘤浸潤淋巴細胞,是腫瘤殺傷特種兵。TIL療法主要依賴于腫瘤內部或附近的淋巴細胞已經具有識別和殺傷腫瘤細胞的能力,通過體外分離擴增并回輸至病人體內,可以擴大免疫應答,加強腫瘤殺傷作用。
05、CIK細胞
CIK細胞是人體免疫突擊兵,全名cytokine-induced killer。是人體外周靜脈血單個核細胞在體外培養獲得的一群異質性細胞,主要用于手術和放化療后微小殘留病灶的清除。
06、CAR-T細胞
CAR-T細胞,也叫嵌合抗原受體T細胞,可以看作腫瘤殺傷斬首兵。近幾年通過優化改良使其在臨床對抗腫瘤上能夠精準、快速和高效出擊,取得很好的效果,是一種非常有前景的免疫細胞。該免疫細胞技術是目前最為成熟的,也已經有藥品上市,只是目前僅針對血液瘤!
02、傳統方式治療的局限性
目前,傳統的癌癥治療手段主要有手術、化療和放療,雖然在一定程度上能夠對癌癥進行干預,但它們各自存在著局限性。
手術:對于一些已經發生轉移的癌癥往往力不從心,此時就需要某種治療方式,使得患者到達可以手術的標準;
化療和放療:在殺死癌細胞的同時,也會對身體正常細胞造成極大的損傷,給患者帶來諸多痛苦的副作用。同時,放化療后,人體免疫力也會大幅度降低,此時隨時有可能讓癌細胞有可乘之機;
癌癥復發轉移:無法減少或降低復發概率,無法在復發轉移前進行干預。
實際上,癌癥轉移復發的主要原因包括:殘留癌細胞存活、腫瘤異質性、微環境支持、免疫逃逸、治療抗性以及基因持續突變等復雜機制共同作用。 這些因素導致部分癌細胞在治療后未被徹底清除,或通過適應性改變重新生長擴散。
例如其中所說的“腫瘤異質性”,在手術、放化療以及靶向治療之后,往往存活著一些殘留的腫瘤干細胞。腫瘤干細胞具備細胞分裂能力,是在常規治療后腫瘤復發和轉移的罪魁禍首!而最近的研究表明,同種異體和自體NK細胞在體外和體內天生就能夠識別和殺死這些腫瘤干細胞。手術、放化療后,通過活化的NK細胞回輸的方式聯用,可協同清除體內的腫瘤干細胞,有效降低患者的復發率。
由此可見,免疫細胞則可以作為手術、放化療以及靶向治療之后的一個重要補充。
除此以外,免疫細胞有一個最顯著的特點,就是它安全性好,哪怕患者術后使用也很安全,幾乎沒什么副作用,同時它又是提高人體的免疫力,正好彌補了“在腫瘤的條件下,我們抗腫瘤的免疫功能減弱,甚至沒有了”的劣勢,在該情況下,可以正面的加強內在人體抗腫瘤的能力,一方面實現良好的治療腫瘤效果,另一方面通過減少癌癥復發因素,降低癌癥的復發概率。
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03、免疫細胞有什么優勢?
那么,免疫細胞有哪些優勢?我們以NK細胞為例!
1、泛特異性識別
NK細胞依賴其表面固有的多種活化性和抑制性受體識別腫瘤細胞,本身就是免疫系統中的“吹哨人”,進而快速發揮作用。
2、快速殺傷
NK細胞可在第一時間參與免疫反應,從識別到殺傷腫瘤細胞僅需幾分鐘。而T細胞需要樹突狀細胞提呈抗原,才可獲得對特定抗原的識別并啟動殺傷,18-24小時才能完成對腫瘤的殺傷。
3、多途徑殺傷腫瘤
NK細胞可釋放穿孔素和顆粒酶素直接殺傷腫瘤細胞,可能啟動抗體依賴的細胞介導細胞毒性(ADCC)。
此外,NK細胞作為免疫調節細胞,還可以通過分泌細胞因子與趨化因子,促進巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞等免疫細胞的活化以及向腫瘤部位聚集,啟動人體的適應性免疫反應,發揮間接殺傷腫瘤細胞的功能。
4、不可預期風險低
NK細胞亞群少,可能產生的細胞因子類型少,更加安全可控,不可預期風險低。
5、異體NK細胞同樣安全有效
由于免疫排斥機制,已報道基于異體NK 細胞的腫瘤免疫治療均未見嚴重非可控移植物排斥宿主反應,表明異體 NK 細胞治療的可行性。
實際上,從安全嘗試的角度來看,對于癌癥患者來講,是否嘗試NK細胞應該是一個經濟問題,而不是安全問題,因為NK細胞的安全性很高,家境尚可的情況下,可以作為手術后、放化療后的重要補充。
03、NK細胞治療癌癥案例
目前研究來看,NK細胞對幾乎所有常見的癌細胞類型都有殺傷作用,其中主要包括肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴癌、食道癌等,以下重點分享四個具有代表性的癌癥。
1、肺癌:效果顯著,轉移灶消失
南開大學羅延安教授和天津醫科大學腫瘤醫院、美國布朗大學的研究者共同發表在《Thoracic Cancer》的一篇文章,介紹了臍血NK細胞治療在轉移性廣泛期小細胞肺癌中的應用。
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2021年9月,一名67歲的男性患者因常規體格檢查顯示右肺上葉胸膜下方存在結節,但患者未引起重視,未接受治療。
到了2022年5月,患者病情加劇,被診斷為轉移性小細胞肺癌,原發病灶位于右上肺,伴有多發性胸膜和腹腔轉移,伴隨縱隔淋巴結腫大。
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局部放療后,患者使用聯合方法治療。聯合治療方法涉及免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源性過繼轉移NK細胞聯合治療,聯合抗血管生成靶向治療。治療后,患者局部病灶完全緩解,有效避免了上腔靜脈綜合征的風險。經過六個周期的聯合治療,大部分轉移性病灶消失,其余轉移性病灶明顯縮小。此外,患者體內多處結節明顯減少。
結果表明臍血NK細胞療法在聯合其他治療手段下,對廣泛期小細胞肺癌的治療效果顯著。
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治療前后的掃描對比
無獨有偶,一名廣泛期小細胞肺癌患者,在進行4個療程化療和4次高度活化NK細胞回輸后,患者第一次進行治療后的CT復查,結果顯示,腫瘤縮小到了原來的1/8。而且距發病第六年的CT復查中,仍舊沒有發現任何異常及復發的跡象。
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不止是小細胞肺癌,肺腺癌也一樣傳來喜訊。
一項發表在《Precis Clin Med》上的臨床研究,調查了NK細胞聯合靶向藥治療對有/沒有EGFR突變晚期肺腺癌的有效性,以評估反應率和無進展生存期(PFS)。
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結果表明,NK細胞聯合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果,緩解率從16.7%提升到75%,中位PFS從6個月提升到9個月。值得注意的是,該研究納入的EGFR陽性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療,且均已耐藥。
2、肝癌:疾病控制率達71.4%,NK細胞直面肝癌
目前肝癌的主要治療手段為手術切除,由于患者確診時大多已處于中晚期,預后較差,有時會采用放射治療和介入治療。對部分不適合手術的患者,只能采用保守治療,效果并不理想。
據研究發現,在原發性肝癌組織中,NK細胞數量明顯比其它正常組織中要低,且NK細胞的活性顯著降低,而體外培養的NK細胞對肝癌細胞表現出明顯的殺傷作用。因此,NK細胞免疫療法在治療肝癌擁有潛在應用價值。
發表在《Journal of Modern Oncology(現代腫瘤醫學)》研究報告,來自國內的研究人員對2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療,向患者體內注射了在體外增殖的高活性NK細胞,并對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。
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結果顯示,經NK細胞免疫治療后,所有患者的客觀緩解率為14.3%,疾病控制率為71.4%;從短期臨床療效上看,接受療程數多的患者療效稍好于接受療程數少的患者,且治療前后,患者均無不良反應出現,這充分說明了NK細胞免疫療法的安全性、有效性。
同時,解放軍總醫院發布了一項令人振奮的研究成果,宣布其在NK細胞治療惡性腫瘤方面取得了顯著進展,特別是在晚期肝癌的治療中,控制率達到了驚人的80%。
此外,國外知名雜志《Oncotargets andTherapy》的一例試驗報告顯示,NK細胞療法讓晚期肝癌患者腫瘤顯著縮小,從生存期僅3個月到超過4年!
3、卵巢癌:腹水全部消失,腫塊體積減小
國內一名60歲的卵巢癌晚期患者,在接受了體外擴增,高度活化的同種異體NK細胞的治療后,CA125水平從11,270降至580,所有腹水都消失了。此外,CT掃描的腫塊體積減小,并且沒有出現副作用。
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有一項研究NK細胞治療卵巢癌的臨床試驗,收集包括14名卵巢癌患者,他們先接受了化療(環磷酰胺和氟達拉濱)的預處理,然后接受異體NK細胞和IL-2的靜脈內灌注。盡管沒有觀察到NK細胞在體內的持續擴增,但治療后三個月的CT掃描顯示,4名患者實現了部分緩解,8名患者病情穩定。
4、乳腺癌:病情緩解,無進展生存期延長?
央視科教頻道曾報道一個這樣案例,49歲的王女士不幸患上了乳腺癌。在經過徹底的右側乳房切除以及化療之后,王女士的肝臟上出現了一個直徑約為8cm的肝轉移腫瘤。
經過NK免疫療法治療后,連續4個月的CT結果對比分析,肝轉移瘤從8公分縮小到2.5公分,腫瘤標志物指標回歸正常。
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43歲陸女士,2019年5月無意間發現左乳腫塊,未予重視,但隨后腫塊逐漸增大,而且伴有疼痛,于是便前往醫院就診,確診為乳腺癌。
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陸女士當前的情況無法實施根治性手術,嘗試過化療、中醫調理等多種方法,腫塊不僅沒有縮小,還發生了轉移。
考慮到陸女士目前已經出現多發轉移,加上對化療耐受性差,因此經過專家的商議,最終為制定了 NK細胞療法,后來通過CT顯示,胸壁腫塊及腋窩淋巴結明顯縮小,肺轉移灶明顯縮小。
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經過多個療程化療后,療效評估為部分緩解,無進展生存達10月后,胸壁病灶局部緩慢增大后聯合放療再次病情穩定,總的無進展生存達22個月。
以上,對于人體內的抗癌先鋒——NK細胞是不是有更清晰的認知了?
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