近日，上海交通大學(xué)丁鏟教授與中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所孫英杰研究員團隊在《Autophagy》（影響因子14.3）連續(xù)在線發(fā)表三篇研究論文，系統(tǒng)解析了新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）操控細胞器選擇性自噬的分子機制。系列研究分別揭示了NDV通過誘導(dǎo)線粒體自噬、脂滴自噬和高爾基體自噬，重塑宿主細胞代謝網(wǎng)絡(luò)并調(diào)控病毒復(fù)制和細胞死亡進程。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解病毒高效復(fù)制及其溶瘤機制提供了新的理論視角。

細胞器是細胞代謝、信號傳導(dǎo)、穩(wěn)態(tài)維持及命運決定的基本功能單元，不同細胞器分工協(xié)作，共同構(gòu)成維持細胞生存與功能的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。細胞自噬作為細胞重要的自主調(diào)控過程，通過形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體，將受損蛋白質(zhì)或細胞器運送至溶酶體進行降解和循環(huán)利用，在維持細胞內(nèi)物質(zhì)周轉(zhuǎn)與穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。病毒與細胞的相互作用可歸納為“劫持、重塑與損傷”三大主題，其發(fā)生貫穿感染與復(fù)制全過程。在病毒感染過程中，對特定細胞器功能的重編程和利用，是病毒高效復(fù)制及其引發(fā)細胞病理變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NDV作為一種重要的溶瘤病毒，其復(fù)制高度依賴細胞自噬；在劫持宿主合成系統(tǒng)和代謝資源完成自身復(fù)制的同時，也會誘導(dǎo)細胞器應(yīng)激損傷、自噬激活乃至細胞死亡。圍繞這一科學(xué)問題，研究團隊系統(tǒng)揭示了NDV通過細胞器選擇性自噬調(diào)控宿主代謝與細胞命運的全新機制。

1.劫持線粒體選擇性自噬，驅(qū)動氨基酸代謝重編程

線粒體作為細胞的“能量工廠”，不僅為細胞活動供能，還參與代謝調(diào)節(jié)與信號傳導(dǎo)等多種生理過程。研究團隊發(fā)現(xiàn)，NDV感染破壞線粒體空間分布與動態(tài)平衡（融合/分裂），導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)損傷并碎片化，進而通過線粒體自噬途徑被清除。值得注意的是，盡管線粒體表面的天然免疫中樞信號分子MAVS在此過程中被降解，但干擾素產(chǎn)生通路并未受到有效抑制，提示病毒誘導(dǎo)線粒體自噬可能具有獨立于免疫逃逸的其他作用。進一步研究表明，NDV誘導(dǎo)的線粒體自噬導(dǎo)致宿主細胞內(nèi)游離氨基酸積累，這種氨基酸代謝重編程有利于病毒復(fù)制。該研究證實，NDV通過降解線粒體回收氨基酸，為病毒蛋白質(zhì)合成與基因組復(fù)制提供必需原料。

2. 操控脂噬過程，獲取病毒出芽關(guān)鍵脂質(zhì)

脂滴（lipid droplets，LDs）是動態(tài)的脂質(zhì)儲存細胞器，在代謝調(diào)控和病理過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NDV感染誘導(dǎo)細胞內(nèi)甘油三酯降解，并通過p62/SQSTM1介導(dǎo)的脂滴自噬動員脂滴儲存的脂質(zhì)資源。其中，不飽和脂肪酸-甘油三酯（UFA-TAG）被大量消耗，其降解釋放的不飽和脂肪酸可被病毒優(yōu)先利用，且外源補充不飽和脂肪酸能夠顯著促進病毒復(fù)制；機制研究進一步表明，不飽和脂肪酸-磷脂酰膽堿（UFA-PC）在感染細胞中同樣明顯下降，提示這些脂肪酸被迅速整合進入磷脂酰膽堿等膜磷脂的合成過程，以補充子代病毒出芽所需的囊膜成分。實驗結(jié)果顯示，無論是抑制脂滴自噬，還是阻斷不飽和脂肪酸供應(yīng)，均可顯著抑制病毒復(fù)制。該研究表明，NDV誘導(dǎo)脂滴自噬的核心目的是動員脂滴中的不飽和脂肪酸，以滿足病毒囊膜形成和出芽釋放的物質(zhì)需求。

NDV操縱脂滴自噬促進病毒出芽的模式圖

3. 激活高爾基體應(yīng)激與自噬，誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生

高爾基體是真核細胞內(nèi)重要的膜系統(tǒng)樞紐與分泌工廠，被稱為“蛋白質(zhì)分揀站”，同時也是動態(tài)的信號整合與代謝調(diào)控中心。研究團隊發(fā)現(xiàn)，NDV感染引發(fā)高爾基體應(yīng)激，導(dǎo)致其損傷解體，并最終通過選擇性自噬途徑被降解。伴隨這一過程，高爾基體關(guān)鍵駐留蛋白ARF1也明顯減少。ARF1作為小G蛋白家族成員，是維持細胞器間通訊、脂肪酸代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)的重要因子。其下調(diào)可導(dǎo)致細胞內(nèi)活性氧積累和脂質(zhì)過氧化增強，進而誘導(dǎo)以鐵依賴性脂質(zhì)過氧化為特征的細胞死亡，即鐵死亡。進一步實驗表明，抑制高爾基體應(yīng)激可有效阻斷NDV誘導(dǎo)的鐵死亡，并抑制病毒復(fù)制。該研究表明，NDV通過激活高爾基體應(yīng)激與自噬，破壞ARF1介導(dǎo)的氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而推動細胞走向鐵死亡。

NDV通過誘導(dǎo)高爾基體自噬促進鐵死亡發(fā)生的模式圖

該系列研究系統(tǒng)闡明，NDV可分別誘導(dǎo)線粒體自噬、脂滴自噬和高爾基體自噬，進而調(diào)控宿主氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝重編程及鐵死亡進程。

NDV誘導(dǎo)線粒體自噬、脂噬和高爾基體自噬的機制模式圖

結(jié)合團隊前期關(guān)于NDV通過線粒體自噬重塑細胞供能方式（Gong et al., 2021, Autophagy）以及通過過氧化物酶體自噬調(diào)控鐵死亡發(fā)生（Jiang et al., 2025, Cell Reports）的研究，表明NDV感染后呈現(xiàn)出“泛細胞器自噬”特征。不同類型細胞器自噬的發(fā)生，使細胞器原有的產(chǎn)能、儲能和分泌等生理功能被重新編程，轉(zhuǎn)化為支持病毒復(fù)制和傳播的有利條件，并深刻影響細胞命運。上述發(fā)現(xiàn)進一步深化了對病毒—宿主互作機制的理解，揭示了細胞器選擇性自噬在病毒感染中的多重作用。

NDV感染引起泛細胞器應(yīng)激和選擇性自噬

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所博士后屈陽，博士生楊夢青、闞先進、任善會、陳娟為上述三篇論文的第一作者或共同第一作者。丁鏟教授與孫英杰研究員為共同通訊作者。研究獲得國家自然科學(xué)基金重點項目、重點國際合作項目及“十四五”國家重點研發(fā)計劃等資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2624746

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2642980

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2653010