5月26日，重慶醫科大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“IKKβ and USP28 Regulate HEY1 Stability to Promote Cancer Stemness and Immune Evasion in Hepatocellular Carcinoma”，本研究發現，HEY1在維持肝細胞癌（HCC）干性方面發揮關鍵作用，并在肝癌干細胞分化過程中發生多泛素化修飾。USP28缺失可降低PD-L1表達，增加效應性細胞因子的產生，并抑制小鼠中的腫瘤生長。值得注意的是，在小鼠腫瘤模型中，將USP28抑制劑與抗PD-1免疫治療聯合使用，可顯著增強腫瘤消退效果并明顯延長總生存期。綜上所述，這些發現表明USP28可能是用于篩選可能從抗PD-1/PD-L1治療中獲益的HCC患者的潛在生物標志物。同時，研究人員揭示了一條此前未被認識的IKKβ-USP28-HEY1信號軸，該軸調控HEY1的穩定性及癌癥干性，為HCC的協同治療策略提供了新的機遇。

肝癌癌癥干細胞的免疫逃逸機制與新治療靶點的迫切需求

01

肝細胞癌（HCC）是肝癌中最常見的亞型，其臨床預后較差，5年生存率較低。HCC的發生可能由一小部分異質性的腫瘤來源癌癥干細胞（CSCs）驅動，這些細胞具有長期克隆性再生、自我更新和分化能力。作為腫瘤生長的細胞起源，CSCs在腫瘤進展過程中必須獲得內在機制以逃避免疫監視。因此，迫切需要發現新的治療靶點，并開發靶向HCC的有效治療手段。

USP28表達與人類腫瘤中PD-1區塊治療的反應呈負相關

02

為了直接評估USP28表達與肝細胞癌（HCC）患者對PD-1阻斷治療臨床反應之間的關系，研究人員分析了一項抗PD-1療法籃子試驗隊列的數據。根據腫瘤中USP28的表達水平，將患者分為兩組。值得注意的是，達到部分緩解（PR）或疾病穩定（SD）的患者，其USP28表達水平顯著低于出現疾病進展（PD）的患者。一致地，低USP28表達患者的總體緩解率（ORR）明顯高于高USP28表達患者（42.86% vs. 16.67%）。

為了評估這些發現更廣泛的轉化意義，研究人員進一步分析了多種人類癌癥類型的公開可用數據集。結果表明，與低表達USP28相比，高表達USP28始終與顯著縮短的總生存期相關。此外，在USP28低表達的腫瘤中，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）浸潤增加與生存改善相關，而在高表達USP28的腫瘤中則無此關聯。重要的是，較高的USP28表達與較差的總生存期以及對PD-1抗體治療產生臨床獲益的可能性降低相關。綜上所述，這些結果表明，腫瘤中的USP28表達水平與PD-1阻斷療效及患者總體生存呈負相關，強調了抑制USP28在增強肝細胞癌及其他潛在癌癥免疫檢查點免疫治療效果方面的治療潛力。

USP28 表達可預測對抗 PD-1 免疫治療的反應

結論

03

總之，本研究揭示了一種新的翻譯后調控機制：IKKβ介導的磷酸化與USP28依賴性的去泛素化協同作用，共同穩定HEY1蛋白，從而維持癌干細胞的干性并促進免疫逃逸。本研究強調了USP28-HEY1軸在致癌和免疫抑制方面的雙重作用，并為使用USP28抑制劑增強PD-1為基礎的免疫治療提供了概念驗證證據。靶向USP28可通過增強CD8+ T細胞的浸潤和活化，重塑腫瘤免疫微環境，為實現肝細胞癌及其他實體瘤持久的治療反應提供了一種有前景的聯合治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75843

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