今天給大家拆解一篇 2026 年剛發表在《自然綜述?癌癥》（Nature Reviews Cancer）上的里程碑式綜述。 來自德國癌癥研究中心孫崇團隊與米夏埃爾?普拉滕團隊。

這篇文章系統回答了免疫治療領域最核心的痛點：為什么 PD-1/PD-L1 能治愈部分黑色素瘤，卻對 90% 的癌癥患者效果有限？

答案藏在免疫檢查點的 6 層精密調控網絡里。

一、先打破一個誤區：免疫檢查點不是 “一鍵開關”

提到免疫治療，大家第一反應就是 “用抗體堵住 PD-1 這個剎車”。

但臨床數據無比殘酷： 即使是 PD-L1 強陽性的患者，也只有不到 30% 能獲得持久療效。 多數患者要么一開始就無效，要么用藥一段時間后復發。

這篇綜述一針見血地指出：免疫檢查點不是簡單的 “開/關” 蛋白。它是腫瘤細胞與免疫細胞之間，橫跨基因、表觀、轉錄、轉錄后、翻譯、翻譯后6 個層級的動態調控節點。

腫瘤會同時激活多條冗余通路。 在藥物壓力下，它能快速 “換道”，逃避免疫攻擊。

先看這張核心圖，它匯總了目前所有進入臨床的免疫檢查點靶點和對應藥物。 我們最熟悉的 PD-1/PD-L1、CTLA4，還有 2022 年剛獲批的 LAG3，都在上面。 但你會發現，絕大多數靶點的藥物還在臨床試驗階段，遠沒有達到 PD-1 的臨床效果。

圖1 | 免疫檢查點受體 - 配體相互作用及治療性抗體

二、全景解析：腫瘤免疫逃逸的 6 層調控網絡上游三層：從基因到轉錄的 “硬編碼”

這三層決定了腫瘤細胞 “天生” 的免疫抑制能力。 是原發耐藥的主要原因。

圖2 | 遺傳、表觀和轉錄機制調控免疫檢查點表達

1. 基因層面：DNA 序列里的免疫密碼

最經典的例子是9p24.1 染色體擴增。 霍奇金淋巴瘤中 97% 的患者攜帶這個突變。 它會讓 PD-L1 和 PD-L2 基因拷貝數直接翻倍，再加上共擴增的 JAK2 進一步放大表達。 這就是為什么這類患者對 PD-1 抑制劑的響應率接近 80%。

反過來，CD58 基因缺失是 CAR-T 和 PD-1 治療的 “死亡信號”。 CD58 是 T 細胞識別腫瘤的關鍵共刺激分子。 一旦缺失，即使堵住 PD-1，T 細胞也根本無法激活。

2. 表觀層面：不改變 DNA 的 “基因開關”

全癌基因組數據揭示了一個驚人規律：抑制型檢查點基因（如 PD-L1、B7-H3）的啟動子普遍低甲基化（持續開啟）。共刺激分子（如 CD80、CD40）的啟動子普遍高甲基化（永久關閉）。

比如 IDH 突變的膠質瘤。 會產生致癌代謝物 D-2HG，導致全基因組高甲基化。 不僅沉默抗原呈遞基因，還會讓 T 細胞永久處于耗竭狀態。

3. 轉錄層面：致癌信號與微環境的交匯點

這是最核心的調控樞紐。腫瘤自身的致癌通路（MYC、KRAS、EGFR）和微環境的炎癥信號（IFNγ、TGFβ），都會通過轉錄因子直接上調 PD-L1。

舉個例子，KRAS 突變的肺癌。 不僅會通過 ERK-JUN 通路直接激活 PD-L1 轉錄。 還會分泌 FGL1（LAG3 的配體）和 CD155（TIGIT 的配體）。 同時激活三條抑制通路。

下游三層：從 RNA 到蛋白的 “動態微調”

這三層讓腫瘤能在幾小時內快速調整免疫抑制強度。 是獲得性耐藥的關鍵。

圖3 | 轉錄后、翻譯和翻譯后調控免疫檢查點的豐度與功能

4. 轉錄后：mRNA 的 “剪切陷阱”

PD-L1 基因可以通過可變剪接產生可溶性 PD-L1（sPD-L1）。 它沒有跨膜區，但能在血液中游離。 既能中和抗 PD-L1 抗體，還能提前結合 T 細胞表面的 PD-1。

臨床數據顯示： 治療前血液中 sPD-L1 高的患者，PD-1 療效顯著更差。

5. 翻譯：應激下的 “選擇性翻譯”

當腫瘤處于營養匱乏或化療壓力下，全局蛋白合成會停止。 但 PD-L1 的 mRNA 帶有特殊的 IRES 元件。 能繞過常規翻譯機制，持續合成 PD-L1。

這就是為什么 mTOR 抑制劑（抑制全局翻譯）聯合 PD-1 效果不佳。 它反而會讓 PD-L1 翻譯得更多。

6. 翻譯后：蛋白的 “修飾密碼”

這是最精細的調控層。 PD-L1 的糖基化、棕櫚酰化、泛素化修飾，直接決定了它在細胞膜上的穩定性和與 PD-1 的結合能力。

比如 PD-L1 的 N - 糖基化能屏蔽泛素化位點。 讓它的半衰期從 2 小時延長到 12 小時。 而 CMTM6 蛋白能像 “保鏢” 一樣，把 PD-L1 從溶酶體中救出來，循環回細胞膜上。

三、臨床轉化：從機制到精準治療的三大突破

這篇綜述最有價值的地方。 是把基礎機制直接轉化為可落地的臨床策略。 徹底改變了 “只堵檢查點” 的單一思路。

1. 新型生物標志物：精準篩選獲益人群

傳統的 PD-L1 免疫組化只能反映 “當下” 的蛋白表達。 而基于調控機制的標志物能預測 “未來” 的應答。

?陽性標志物：9p24.1 擴增、CD274 3'UTR 截短、KMT2 家族突變

?陰性標志物：CD58 全基因缺失、PDCD1 失活突變、共刺激基因高甲基化

2. 靶向上游調控：從 “堵剎車” 到 “拆剎車”

與其直接靶向 PD-L1 蛋白，不如從源頭切斷它的合成。 目前最有前景的聯合策略包括：

• KRAS (G12C) 抑制劑 + PD-1在 KRAS 突變肺癌中，客觀緩解率從單藥的20%提升到49%。

• 表觀藥物 + PD-1阿扎胞苷 + 伏立諾他預處理后，難治性非小細胞肺癌的 PD-1 響應率從不到5%提升到50%。

• β 受體阻滯劑 + PD-1普萘洛爾能阻斷應激激素誘導的 T 細胞耗竭。 黑色素瘤中聯合治療的有效率接近80%。

PD-1 抑制劑有效的前提是 T 細胞已經被激活。 如果腫瘤沉默了 CD58、CD80 等共刺激分子，即使堵住 PD-1，T 細胞也無法啟動。

表觀藥物能逆轉這些基因的甲基化沉默。 是比外源激動劑更安全的方案。

四、未來展望：下一代免疫治療的方向

為什么 LAG3 之后，再也沒有新的檢查點靶點獲批？ 這篇綜述給出了答案：

PD-L1 的表達是腫瘤特異性、IFNγ 誘導的適應性耐藥。 而 TIM3、TIGIT 等靶點的配體廣泛表達于正常組織。 且多在 T 細胞終末耗竭階段才上調，不是腫瘤免疫逃逸的核心驅動。

未來免疫治療的突破點，不再是尋找下一個 PD-1。 而是：

優先靶向腫瘤特異性上游驅動：KRAS、IDH、表觀酶、TGFβ等

早期聯合用藥：在腫瘤免疫抑制網絡完全建立前干預

動態監測：通過液體活檢實時追蹤調控通路變化，個體化調整方案

這篇綜述為我們繪制了免疫檢查點調控的全景地圖。 免疫治療的下一個十年，將從 “廣譜免疫治療” 進入 “精準調控時代”。 讀懂每個腫瘤的調控密碼，才能讓更多患者從免疫治療中獲益。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入

抗體微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。