在過去二十年間，我國不孕不育率已經從百分之三急升至百分之二十。隨著科技進步和在醫保的支持下，輔助生殖技術（俗稱試管嬰兒）已經變得普及并成為不孕不育的主要治療手段。可是其效率依然受限，其中最大的瓶頸在于高達一半的人類胚胎在首五天發育過程中會發生停滯，無法用于移植。常規技術如多組學只能對已經停滯的胚胎進行單節點分析，無法回顧和溯源停滯前所發生的生物學事件，要闡明停滯的成因并針對性開發防治方案亟待新型技術的開發。此外，蘇俊研究員在過去十年的前期研究中（Science 2019，2022，）已揭示常規模式動物如小鼠和大動物均未能在卵子層面重現人類里發現的發育異常，因此亟待探索卵子和著床前胚胎發育的新型模型。

2026年6月11日，北京生命科學研究所（北生所）/清華大學生物醫學交叉研究院蘇俊研究員、中南大學/中信湘雅生殖與遺傳專科醫院林戈研究員、北京家圓醫院徐小明副研究員、中國科學院動物研究所王紅梅研究員與廣東智慧醫學國際研究院楊云研究員合作在Cell雜志上發表了題為Two distinct causes contribute to the low efficiency of human pre-implantation development（人類著床前發育低效的兩個成因）的研究論文。該研究通過國際領先的熒光活細胞顯微成像技術，首次實現了人類胚胎著床前全五天發育的“高清”拍攝。

哺乳動物卵子和著床前胚胎發育顯微成像技術的發展歷程

研究人員系統分析了超過150枚人類和食蟹猴胚胎中2000多次的卵裂，明確了早期（前三天）和晚期（第四天）的胚胎停滯是由兩種截然不同的機制所驅導。該發現促使了針對早期胚胎停滯的高效小分子抑制劑的篩選，相關成果已申請國際專利并計劃進行臨床轉化。

該研究闡明了人類著床前胚胎停滯的成因

靈長類的胚胎極其珍貴且脆弱。受光毒性限制，常規的顯微成像技術如共聚焦或雙光子只能對人胚進行24-48小時的連續觀察，未能完全覆蓋從受精至著床前囊胚形成所需要的120小時。為此，蘇俊研究員于三年前回國在北生所搭建了全球第一臺高通量雙視野活細胞光片顯微鏡。結合新一代的熒光活細胞化學探針和優化的圖像處理算法，可以在不影響人胚發育的前提下以12分鐘的間距和300*300*2000納米的體數大小進行深度達300微米的長時程熒光活細胞顯微成像。

人類胚胎著床前全五天發育的顯微成像

在北京家圓醫院、中信湘雅生殖與遺傳專科醫院和中國科學院動物研究所的支持和相關倫理委員會的監管下，研究人員利用人補救性體外成熟卵子、人體內成熟卵子和食蟹猴體內成熟卵子分別制備了人R-IVM來源、人IVO來源和食蟹猴IVO來源的受精卵。通過比較人R-IVM和IVO來源的受精卵，可以排查卵子質量相關的影響；通過比較人IVO和食蟹猴IVO來源的受精卵，可以排查物種差異相關的影響。

著床前胚胎長時程熒光活細胞成像的技術路線

胚胎在首五天發育經歷多次卵裂，從一變二、二變四、四變八… 在卵裂的過程中，胚胎細胞核內的遺傳物質DNA會發生復制并凝聚成染色體。在微管細胞骨架組裝的雙極紡錘體的作用下，染色體正常會被平均分配到兩個子細胞，繼而形成兩個新的細胞核。可是，如果胚胎細胞組裝了異常的多極紡錘體，就會引發染色體排列錯誤、染色體分離錯誤、多極分裂等卵裂異常，最終形成染色體異常的胚胎細胞。

人類胚胎細胞的紡錘體與卵裂異常

受材料限制，過往基于其他物種受精卵和臨床廢棄的受精異常人受精卵的研究普遍認為哺乳動物胚胎是在精子和卵子剛結合后的第一次卵裂中最容易出錯。令研究人員意外的是，人和食蟹猴胚胎首五天發育的紡錘體異常率和卵裂異常率均呈現與發育階段相關的高度異質性，其發生率在第一次卵裂（一細胞階段）僅為5%，但在第二次卵裂（二細胞階段）會急升至30-45%，隨后在第三次卵裂（四細胞階段）又回落至5%，繼而逐漸下降至正常體細胞的水平（1%）。

為了探明紡錘體異常在人胚二細胞階段高發的原因，研究人員聚焦到細胞里的經典微管細胞骨架組織中心——中心體。中心體在人類卵子的發育過程中退化，但是精子所攜帶的兩個中心粒會促使中心體在受精卵里重新形成。通過中心體計數、激光消融、顯性失活突變體和孤雌激活等一系列實驗，研究人員明確了中心體對著床前胚胎的紡錘體組裝有著絕對的必要性，且其數目異常能直接誘導異常紡錘體的發生。研究人員繼而發現人胚在二細胞階段首次復制中心體時出錯率同樣為約40%。基于此發現，通過在二細胞階段短暫加入半抑制濃度的中心體復制關鍵調控激酶PLK4抑制劑centrinone，成功阻止胚胎中心體復制錯誤的發生。值得注意的是，該策略并不影響中心體數目正常的胚胎細胞，未來有望用于早期卵裂異常的臨床防治。

通過分析長達五天的胚胎發育動態并進行單細胞追蹤，研究人員發現超過70%的前三天停滯胚胎在二細胞階段均發生了紡錘體異常，且前三次卵裂中只有第二次卵裂的異常能預測人著床前胚胎發育的結局。在此基礎上，研究人員進一步通過一系列的實驗與分析建立了紡錘體異常、染色體異常和胚胎細胞細胞周期停滯之間的關系，至此闡明了人著床前胚胎早期停滯的機制。

在分析染色體異常和人著床前胚胎停滯的關系的過程中，研究人員注意到人著床前胚胎晚期停滯與染色體異常無關。為了深入解析其中的機制，在廣州慧眼大設施的支持下，研究人員通過在活細胞成像后對第五天成功成囊和停滯在桑椹胚的胚胎進行了高深度單胚胎蛋白組學分析，成功克服了靶向活細胞成像的局限性。基于微量蛋白組所提示的蛋白表達穩態失衡與內質網應激響應，研究人員才得以通過誘導內質網應激響應在分子和細胞層面完全重現桑椹胚階段的停滯，至此闡明了人著床前胚胎晚期停滯的機制。未來研究人員將利用該模型進一步篩選胚胎內質網應激響應的抑制劑，以用于桑椹胚階段停滯的臨床防治。

北生所/清華大學生物醫學交叉研究院蘇俊實驗室的博士生李姿萱、中南大學/中信湘雅生殖與遺傳專科醫院的冷麗智副教授、中國科學院動物研究所的翟晶磊副研究員以及國家蛋白質科學中心（北京）的王曉文副研究員為該論文的共同第一作者。國家蛋白質科學中心（北京）的賀福初院士提供了重要指導。北生所/清華大學生物醫學交叉研究院蘇俊實驗室的博士生楊武凌、王淑慧、陳妍夙、項振宇、中國科學院動物研究所的萬海峰博士、中南大學/中信湘雅生殖與遺傳專科醫院的張碩屏博士、龔斐副教授、碩士生劉飛耀、北京家圓醫院的廖希主任醫師、香港大學牙醫學院的李昱輝助理教授以及廣東智慧醫學國際研究院的工作人員曾清提供了重要支持。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.037

制版人： 十一

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