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膠質母細胞瘤是成人中最常見且最致命的原發性惡性腦腫瘤，復發后患者的中位生存期僅有6至10個月，近二十年來缺乏有效的治療手段。賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的Zev A. Binder、Cécile Alanio和Dana Silverbush聯合團隊在《Cell》雜志發表題為《The critical role of the endogenous immune compartment after CAR T cell therapy in recurrent GBM》的研究論文，通過對18名復發性膠質母細胞瘤患者的腦脊液和腫瘤組織進行高分辨率的單細胞測序分析，系統揭示了腦室內注射CAR T細胞后患者自身免疫系統的動態變化如何決定臨床療效。
研究團隊從一項已發表的早期臨床試驗中獲取了寶貴的縱向樣本，該試驗使用同時靶向EGFR和IL13Rα2的雙特異性CAR T細胞治療復發性膠質母細胞瘤患者。通過對62份腦脊液樣本以及配對的治療前后腫瘤組織進行單細胞RNA測序，研究人員發現CAR T細胞在注入患者腦室后確實被激活，并在第7天左右達到數量高峰，隨后逐漸減少。這些CAR T細胞在腦脊液中表現出與腫瘤內新抗原反應性T細胞相似的特征，說明它們成功識別并攻擊了腫瘤細胞。無論患者最終是否從治療中獲益，CAR T細胞的擴增和激活過程都是相似的，這意味著決定療效的關鍵并不完全在于CAR T細胞本身的行為。
然而，團隊發現真正將響應者與非響應者區分開來的，是患者自身免疫系統在CAR T細胞注入后發生的重塑模式。他們發現在獲得良好治療響應的患者中，腦脊液內一群具有強大細胞毒活性的自然殺傷細胞出現了顯著的擴增。而這些NK細胞高表達CD16分子，在CAR T細胞注入后迅速增多，并且它們的擴增程度與患者的生存時間延長直接相關。研究團隊進一步利用患者來源的膠質母細胞瘤類器官模型進行體外的實驗驗證，發現將CAR T細胞與NK細胞共同培養時，腫瘤細胞的死亡比例顯著高于單獨使用任何一種細胞，這個實驗結果證實了兩者之間存在協同抗腫瘤作用。
團隊進一步研究發現，在治療無響應的患者中，有兩類免疫細胞群體的特征是值得關注的。一類是調節性T細胞，這群細胞通常負責抑制過度的免疫反應，在無響應患者的腦脊液中大量擴增，并且其擴增幅度與腫瘤體積的縮小程度呈現出負相關效應。團隊進一步進行T細胞受體測序則顯示這些調節性T細胞發生了克隆性擴增，它們高表達CTLA-4等抑制性分子，可能通過多種途徑壓制了抗腫瘤免疫應答。而另一類則是腫瘤微環境中原本就大量存在的清道夫樣髓系細胞，這類細胞高表達MSR1、CD163等清道夫受體，具有強烈的免疫抑制的功能。因此，在治療前腦脊液中這類細胞比例較高的患者中，不僅對CAR T治療反應差，總體生存期也顯著的縮短。
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