6月22日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布通知：科濟(jì)藥業(yè)的Claudin18.2 CAR-T舒瑞基奧侖賽獲批上市，適應(yīng)癥為CLDN18.2陽(yáng)性、HER2陰性的至少二線(xiàn)治療失敗的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌。

這是全球范圍內(nèi)CAR-T療法首次獲批用于治療實(shí)體瘤。CAR-T誕生至今已經(jīng)30余年，此前全球獲批的16款產(chǎn)品全部鎖定在血液瘤，因?yàn)镃AR-T療法針對(duì)實(shí)體瘤往往會(huì)出現(xiàn)脫靶毒性等問(wèn)題，因此一直沒(méi)有相關(guān)產(chǎn)品上市?？茲?jì)藥業(yè)這次獲批是全球第17款CAR-T，但卻是第一款面向?qū)嶓w瘤的CAR-T，因此被海外媒體評(píng)價(jià)為“創(chuàng)造了歷史”。

6月23日，科濟(jì)藥業(yè)立即召開(kāi)了投資者交流會(huì)，回應(yīng)外界最為關(guān)切的產(chǎn)品商業(yè)化的問(wèn)題。科濟(jì)藥業(yè)指出，舒瑞基奧侖賽的最終定價(jià)在每人份99萬(wàn)元，且在準(zhǔn)備2026商保創(chuàng)新藥目錄的談判。科濟(jì)藥業(yè)已有一款BCMA CAR-T澤沃基奧侖賽獲批在售，定價(jià)115萬(wàn)元。新上市的CAR-T依然無(wú)法降價(jià)到醫(yī)保談判能夠接受的30萬(wàn)元以下的水平。

科濟(jì)藥業(yè)的高管也意識(shí)到了這個(gè)問(wèn)題，在交流會(huì)上表示：我們已經(jīng)“告別”了自體CAR-T時(shí)代。自體CAR-T有很多優(yōu)勢(shì)，但它最大的問(wèn)題是在中國(guó)會(huì)面臨老百姓百萬(wàn)天價(jià)的拷問(wèn)，“我們現(xiàn)在all in在通用CAR-T和體內(nèi)CAR-T”。

全球首個(gè)的含金量

與血液腫瘤不同，實(shí)體瘤呈現(xiàn)出顯著的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性，例如HER2在乳腺癌中高表達(dá)，但也在心肌細(xì)胞中低表達(dá)。這就意味著絕大部分CAR-T進(jìn)入人體殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也可能殺死正常的組織細(xì)胞，引發(fā)嚴(yán)重的副作用。

2024年《JAMA Oncology》統(tǒng)計(jì)，實(shí)體瘤細(xì)胞療法因“靶向脫瘤毒性”導(dǎo)致的治療相關(guān)死亡率達(dá)5.3%，顯著高于血液腫瘤。同時(shí)，實(shí)體瘤的微環(huán)境也會(huì)阻斷治療細(xì)胞進(jìn)入，導(dǎo)致CAR-T療法一直效果不佳。但實(shí)體瘤才是主要的腫瘤類(lèi)型。根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，全球新發(fā)癌癥患者，九成都是實(shí)體瘤患者。全球胃癌的新發(fā)病例更是約100萬(wàn)例，東亞地區(qū)尤其高發(fā)。

因此，舒瑞基奧侖賽能夠獲批治療胃癌，是相當(dāng)令行業(yè)振奮的。投資者交流會(huì)上，科濟(jì)藥業(yè)分析了舒瑞基奧侖賽突破實(shí)體瘤的原因：正常情況下，Claudin18.2只在已分化的胃粘膜上皮細(xì)胞中表達(dá)，而在胃癌等多個(gè)惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)。在正常健康組織中表達(dá)卻十分有限，這就避免了“誤傷”正常細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，科濟(jì)藥業(yè)也優(yōu)化了CAR分子的設(shè)計(jì)，使其能更高效地去清除腫瘤，也減少T細(xì)胞的耗竭。針對(duì)腫瘤微環(huán)境的處理，科濟(jì)藥業(yè)也更新了治療前的清淋預(yù)處理方案，在傳統(tǒng)方案上加入了白蛋白結(jié)合型紫杉醇，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的滲透和抗腫瘤效果。

根據(jù)II期臨床試驗(yàn)，共有108名患者接受了舒瑞基奧侖賽的治療，較對(duì)照組，中位無(wú)進(jìn)展生存期、中位總生存時(shí)間基本實(shí)現(xiàn)了翻倍。

圖源：天風(fēng)證券研報(bào)

目前，科濟(jì)藥業(yè)已經(jīng)做足了舒瑞基奧侖賽的商業(yè)化準(zhǔn)備?？茲?jì)藥業(yè)強(qiáng)調(diào)，公司將通過(guò)創(chuàng)新支付手段結(jié)合商保等方式推動(dòng)產(chǎn)品可及。公司預(yù)計(jì)2026年的接受訂單為200單，并預(yù)測(cè)中國(guó)內(nèi)地市場(chǎng)銷(xiāo)售峰值為20億元，大約四到五年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售峰值。

CAR-T創(chuàng)造歷史了，然后呢？

商保目錄是國(guó)家醫(yī)保局去年推出的新舉措，專(zhuān)門(mén)為價(jià)格太高、無(wú)法降價(jià)的藥品準(zhǔn)備一條醫(yī)院準(zhǔn)入的捷徑。

從實(shí)際效果來(lái)看，醫(yī)院準(zhǔn)入并未達(dá)到預(yù)期效果。去年復(fù)星凱瑞、藥明巨諾、馴鹿生物、合源生物、科濟(jì)藥業(yè)五家企業(yè)的CAR-T都進(jìn)入了商保目錄，但實(shí)際支付的案例少得可憐。畢竟，即使像科濟(jì)藥業(yè)這樣從質(zhì)粒、慢病毒載體到CAR-T細(xì)胞制備的全鏈條產(chǎn)線(xiàn)都能自有化的企業(yè)，CAR-T出廠(chǎng)價(jià)也要達(dá)到每支57.8萬(wàn)元。

企業(yè)們已經(jīng)非常努力降低成本了，但是結(jié)果始終都不大令人滿(mǎn)意。這表明CAR-T產(chǎn)品的商業(yè)化并不適合當(dāng)前國(guó)內(nèi)醫(yī)療實(shí)踐，療效再好也要考慮經(jīng)濟(jì)價(jià)值。如果患者不買(mǎi)單，產(chǎn)品價(jià)值就沒(méi)有辦法體現(xiàn)。

科濟(jì)藥業(yè)高管坦承：“我很遺憾，我們不能滿(mǎn)足所有人?！?/strong>因此科濟(jì)藥業(yè)才下決心轉(zhuǎn)向更便宜的通用CAR-T、體內(nèi)in vivo CAR-T產(chǎn)品。

通用CAR-T產(chǎn)品，是使用健康人群或干細(xì)胞來(lái)源的異體T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)基因編輯后輸入患者體內(nèi)，可以規(guī)?；a(chǎn)。復(fù)星凱瑞曾披露，通用CAR-T價(jià)格可能只有自體CAR-T的六到十分之一。體內(nèi)in vivo CAR-T則是直接在患者體內(nèi)注射CAR基因的載體，對(duì)體內(nèi)原生的T細(xì)胞進(jìn)行改造，注射后數(shù)天內(nèi)即可生成功能性CAR-T細(xì)胞，免去了患者等待和住院的麻煩。

全球范圍內(nèi)，通用型CAR-T和體內(nèi)in vivo CAR-T都尚無(wú)獲批產(chǎn)品。而且從跨國(guó)藥企的布局來(lái)看，體內(nèi)CAR-T是更受歡迎的方向。今年4月，先是禮來(lái)宣布斥資最高70億美元，收購(gòu)體內(nèi)CAR-T公司Kelonia Therapeutics。

今年6月，傳奇生物CD19/CD20雙靶向體內(nèi)CAR-T療法LB2501在歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)布1期臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，在復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中，經(jīng)LB2501治療后，客觀緩解率高達(dá)100%，完全緩解率達(dá)到83.3%。

技術(shù)很好，開(kāi)發(fā)難度很大。科濟(jì)藥業(yè)表示：“實(shí)體瘤CAR-T上市是十星級(jí)難度，若到通用型，還要再加五顆星?！?/strong>

撰稿丨楊曦霞

編輯丨江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng)｜李木子

插圖｜視覺(jué)中國(guó)

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