前言

我國食管癌發(fā)病率居惡性腫瘤前列，其中90%以上為食管鱗癌1，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，整體預(yù)后較差2。當(dāng)前免疫聯(lián)合含鉑化療已成為晚期食管鱗癌一線標(biāo)準(zhǔn)方案，能夠有效改善患者生存3-5。但二線治療手段匱乏，傳統(tǒng)化療與免疫再挑戰(zhàn)的療效均存在明顯短板，成為制約患者長期生存的主要瓶頸。在多線治療體系中，二線方案的選擇尤為關(guān)鍵，它不僅要有效控制腫瘤進(jìn)展，更需銜接前后治療階段、維持患者體能狀態(tài)。

本期分享由中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省腫瘤醫(yī)院）樊高飛教授提供的一例晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移食管鱗癌病例，患者全程采用“免疫聯(lián)合化療→二線ADC（iza-bren）→后線聯(lián)合方案”的階梯式治療策略，其中iza-bren憑借獨(dú)特作用機(jī)制突破二線治療僵局，取得近7個(gè)月無進(jìn)展生存期（PFS），同時(shí)作為全程治療的核心紐帶，順利銜接一線與后線治療，最終患者總生存期接近2年。本次病例特邀中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院何義富教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，為臨床診療提供參考。

病例點(diǎn)評(píng)專家

何義富 教授

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

• 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附一院消化道腫瘤亞專科主任

• 青年領(lǐng)軍人才（安徽省衛(wèi)生廳第五周期學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人）

• 國之名醫(yī)?優(yōu)秀風(fēng)范（2025年度）

• 國家質(zhì)控中心胃癌質(zhì)控專家委員會(huì)委員

• CSCO胃癌專家委員會(huì)常委

• CSCO食管癌專家委員會(huì)常委

• CSCO肝癌/膽道腫瘤/臨床研究專委會(huì)委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專委會(huì)常委

• 中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌/腸癌專委會(huì)委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)靶向治療/國際醫(yī)療交流分會(huì)委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)支持治療專業(yè)委員會(huì)內(nèi)科學(xué)組副組長

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員

• 安徽省抗癌協(xié)會(huì)副理事長

• 安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤內(nèi)科學(xué)分會(huì)副主任委員

• 安徽省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤分會(huì)副主委

• 安徽省抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)候任主委

• 安徽省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專委會(huì)候任主委

• 安徽省臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤專委會(huì)主委

病例分享專家

樊高飛 教授

中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 安徽省腫瘤醫(yī)院 消化道腫瘤內(nèi)科三病區(qū) 副主任醫(yī)師

• 安徽省臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)委

• 安徽省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入專業(yè)委員會(huì)委員

• 安徽省抗癌協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

• 擅長各種實(shí)體惡性腫瘤的診斷和治療，尤其是消化道惡性腫瘤；擅長胃鏡、腸鏡、超聲內(nèi)鏡等各種內(nèi)鏡下的檢查和治療

• 獲安徽省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，參與國家自然基金1項(xiàng)，參與省自然基金3項(xiàng)，以第一作者發(fā)表SCI論文數(shù)篇

病例資料

一、

患者基本信息

• 男性，62歲，因“進(jìn)食梗阻1月余”就診

• 既往史及個(gè)人史：無特殊

• 體格檢查：ECOG 1分，神志清楚，精神狀態(tài)尚可。查體無特殊

二、

輔助檢查

• 2023-09-02于外院行胃鏡檢查：距門齒26cm處見隆起型新生物，表面高低不平；32cm處見片狀微隆起，表面凹凸不平；36cm處見黏膜糜爛，對(duì)上述病灶均行活檢，病理結(jié)果提示為鱗狀細(xì)胞癌。為進(jìn)一步診療，轉(zhuǎn)入安徽省腫瘤醫(yī)院；

• 2023-09-14：

1.血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能：無明顯異常；

2.腫瘤標(biāo)志物：SCC：1.00 ng/mL，CEA：6.01 ng/mL ↑，CA125：39.40 U/mL ↑；

3.上消化道造影：提示食道中段癌改變，賁門部可疑病變，伴胃炎及胃下垂征象；

4.超聲心動(dòng)圖：升主動(dòng)脈增寬、主動(dòng)脈瓣反流（輕度）、二尖瓣反流（輕度）、左室舒張功能減低；

5.胸部+全腹部CT平掃+增強(qiáng)檢查：

?胸中段、下段及賁門處壁不均勻增厚，外膜毛糙不連續(xù)，結(jié)合病史考慮食管癌；左側(cè)頸根部、縱隔、賁門區(qū)、肝胃間的多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)、右前上胸膜結(jié)節(jié)樣增厚，均考慮轉(zhuǎn)移瘤，綜合分期為T3N2M1；

?兩肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，腹膜后多發(fā)稍大淋巴結(jié)，建議密切隨訪；

?肝內(nèi)多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，部分可疑強(qiáng)化，建議肝臟MR評(píng)估；余肝多發(fā)囊腫；雙腎囊腫，前列腺鈣化；

?雙肺少許纖維化灶、肺氣腫。

三、

診斷

食管鱗狀細(xì)胞癌（cT3N2M1，Ⅳ期），伴多部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺結(jié)節(jié)、可疑肝轉(zhuǎn)移。

四、

治療經(jīng)過

1. 一線治療：

• 免疫聯(lián)合化療

依據(jù)《CSCO食管癌診療指南》6，不可切除局部晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療為PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合含鉑雙藥化療。患者ECOG評(píng)分為1分，體能狀態(tài)良好，符合方案適用指征。

方案：信迪利單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑，Q3W（2023-10~2024-02，共6周期）

• 免疫單藥維持

6周期免疫聯(lián)合化療后患者達(dá)到最佳腫瘤應(yīng)答，且耐受性良好，停用細(xì)胞毒性化療藥物，采用PD-1單抗單藥維持治療，可降低化療蓄積毒性，持續(xù)激活抗腫瘤免疫，延長PFS。

方案：信迪利單抗單藥，Q3W（2024-03~2024-10，共9周期）

• 系統(tǒng)療效評(píng)估：

?首次療效評(píng)估（2023-12-06，3周期化療后，RECIST 1.1）：食管原發(fā)灶壁增厚較基線顯著減輕；縱隔、肺門、肝胃間隙轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及胸膜病灶明顯縮小，雙肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量減少、體積縮小，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。

?維持期監(jiān)測（2024-01-26、2024-03-20）：原發(fā)灶及全身轉(zhuǎn)移灶持續(xù)縮小、病灶穩(wěn)定

?一線治療中位PFS約13個(gè)月，臨床獲益顯著。

圖1 一線治療前后病灶變化的影像學(xué)圖像

2. 二線治療

疾病進(jìn)展（2024-11）：影像學(xué)提示原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)增大，評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（PD）

圖2 疾病進(jìn)展的影像學(xué)圖像

一線免疫聯(lián)合化療耐藥進(jìn)展后，傳統(tǒng)二線單藥化療獲益極低。為尋求突破，亟需探索創(chuàng)新藥物探索，為患者爭取更強(qiáng)效的縮瘤與生存獲益。

因此，經(jīng)評(píng)估患者符合“在既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者中對(duì)比iza-bren與醫(yī)生選擇的化療方案（二線）治療Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究”（方案編號(hào)：BL-B01D1-305/PANKU-Esophagus01）的入組標(biāo)準(zhǔn)7，自愿入組，最終隨機(jī)分至試驗(yàn)組，接受iza-bren 2.5mg/kg，D1、D8給藥，Q3W為一個(gè)周期。iza-bren為全球首創(chuàng)EGFR×HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），高親和力結(jié)合EGFR，低親和力結(jié)合HER3，藥物抗體比（DAR）=8，通過可裂解連接子連接拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Ed-04，兼具ADC精準(zhǔn)殺傷、雙通路信號(hào)阻斷、ADCC免疫效應(yīng)三重抗腫瘤作用。

ECOG PS：美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分；Q3W：每3周一次；BICR：盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審；INV：研究者評(píng)估；OS：總生存期；ORR：客觀緩解率；PK：藥代動(dòng)力學(xué)；DCR：疾病控制率；DoR：緩解持續(xù)時(shí)間

圖3 BL-B01D1-305研究設(shè)計(jì)7

治療過程：

• 2024-11-14、2024-11-22：完成第1周期iza-bren（156.8mg）治療，整體耐受良好，治療后予以短效G-CSF預(yù)防性升白。

• 2024-12-06、2024-12-13：完成第2周期用藥，期間出現(xiàn)2級(jí)貧血、納差、便秘、心悸等治療相關(guān)不良事件，予對(duì)癥支持治療。

• 2024-12-31：影像學(xué)評(píng)估療效為PR，結(jié)合患者耐受情況下調(diào)藥物劑量至125.4mg，啟動(dòng)第3周期治療。

• 2024-12-31~2025-02-26：完成第3~5周期治療。后續(xù)患者出現(xiàn)黑便、血紅蛋白下降，臨床可疑消化道出血；完善胃腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)明確出血灶，暫不考慮活動(dòng)性消化道出血，予以停用鐵劑觀察。

• 2025-03：患者出現(xiàn)乏力，檢查提示2級(jí)腎上腺皮質(zhì)功能減退，暫停單次給藥，予氫化可的松激素替代治療。2025-03-19，患者不良反應(yīng)改善，恢復(fù)第6周期試驗(yàn)藥物治療。

• 2025-04-30：全身影像學(xué)評(píng)估：靶病灶持續(xù)PR，非靶病灶未達(dá)PD；影像學(xué)提示胸骨新發(fā)骨質(zhì)破壞，考慮新發(fā)骨轉(zhuǎn)移。結(jié)合患者整體獲益及個(gè)人意愿，藥物劑量調(diào)整至134.2mg，繼續(xù)用藥1周期，同時(shí)聯(lián)合地舒單抗抑制骨破壞。

• 2025-05：患者胸骨、左側(cè)髖部骨轉(zhuǎn)移疼痛加重，計(jì)劃行局部姑息放療；期間繼續(xù)完成第8、9周期試驗(yàn)用藥。后完成胸骨、左側(cè)髂骨姑息調(diào)強(qiáng)放療（PGTV:35Gy/10f，PTV:30Gy/10f），放療后骨痛癥狀緩解。

• 2025-06：復(fù)查影像學(xué)提示PD，患者退出臨床試驗(yàn)。

系統(tǒng)療效評(píng)估（RECIST 1.1）

患者入組后規(guī)律完成影像學(xué)復(fù)查。治療期間，食管原發(fā)灶及基線多發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)持續(xù)縮小或穩(wěn)定；根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，最佳療效評(píng)價(jià)為PR，并持續(xù)較長時(shí)間，二線治療總PFS約7個(gè)月，臨床獲益顯著。治療后期出現(xiàn)新發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，最終PD，按試驗(yàn)方案終止治療。

表1 二線治療系統(tǒng)療效評(píng)估匯總

圖4 二線治療系統(tǒng)療效評(píng)估（疾病進(jìn)展前）

圖5 二線治療系統(tǒng)療效評(píng)估（出現(xiàn)疾病進(jìn)展）

不良反應(yīng)管理

患者治療期間的不良反應(yīng)，涉及血液及淋巴、消化道、心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)，大多為1-2級(jí)別，經(jīng)劑量調(diào)整及對(duì)癥治療后多可控制或好轉(zhuǎn)，總體安全性可控。

表2 不良反應(yīng)總結(jié)

患者報(bào)告結(jié)局（PRO，2025-07-09）

患者治療前期癥狀控制良好，生活質(zhì)量較高；后期因腫瘤骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展及藥物慢性毒性疊加，生活質(zhì)量較治療高峰階段略有下降，但仍能維持日常活動(dòng)自理。

• 體重61.0kg，ECOG PS評(píng)分為1分，生命體征平穩(wěn)。

• 慢性病容，體型消瘦，步態(tài)輕微跛行（骨轉(zhuǎn)移疼痛所致），可自主活動(dòng)，神志清楚。

• 多發(fā)骨轉(zhuǎn)移疼痛，予鹽酸羥考酮緩釋片20mg q12h鎮(zhèn)痛。

• 目前仍存在的治療相關(guān)不良事件：慢性貧血（2級(jí)）伴間斷乏力、便秘（2級(jí)）、心悸（房性早搏）及腎上腺皮質(zhì)功能減退（2級(jí)，激素替代中）。

• 日常基本生活可自理，情緒平穩(wěn)。

3. 三線及后線治療

患者二線治療后進(jìn)展，出現(xiàn)多線耐藥及體能下降，嘗試“阿帕替尼+長春瑞濱+卡培他濱”方案后，由于無法耐受長春瑞濱靜脈化療，為兼顧療效并降低毒性，停用不耐受化療藥物，加入免疫治療再挑戰(zhàn)，形成“抗血管生成+免疫再挑戰(zhàn)+口服節(jié)拍化療”聯(lián)合方案，旨在通過免疫聯(lián)合靶向及減量口服化療，在患者可耐受的安全范圍內(nèi)持續(xù)抗腫瘤。

初始方案（2025-07-09）：阿帕替尼+長春瑞濱（40mg d1,8）+卡培他濱（早晚各2片，服2周停1周）。

• 化療第3日出現(xiàn)III級(jí)血小板減少，暫停長春瑞濱第8日治療，保留卡培他濱，予TPO聯(lián)合海曲泊帕升血小板。

調(diào)整方案（2025-08-15及2025-09-07）：信迪利單抗+阿帕替尼+卡培他濱。

五、

病例小結(jié)

本例晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌采用“一線化免聯(lián)合+免疫維持→二線EGFR×HER3雙抗ADC（iza-bren）→后線低毒聯(lián)合（免疫+靶向+口服化療）”的多線全程管理模式，獲得了接近2年的總生存期，在晚期多線耐藥食管鱗癌中實(shí)現(xiàn)了長生存獲益，其中二線iza-bren治療獲得約7個(gè)月PFS，安全性可控，驗(yàn)證了新型ADC藥物在一線免疫耐藥晚期食管鱗癌中的療效和安全性，為臨床晚期食管鱗癌的全程管理提供了可借鑒的案例。

專家點(diǎn)評(píng)

何義富 教授

本例患者為晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移食管鱗癌，腫瘤負(fù)荷高，屬于難治性病例。患者初診時(shí)為cT3N2M1 Ⅳ期，伴多發(fā)淋巴結(jié)及可疑肝、肺轉(zhuǎn)移。依據(jù)《CSCO食管癌診療指南》6，一線治療采用PD-1單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療，6周期后達(dá)PR，后續(xù)信迪利單抗單藥維持，中位PFS達(dá)13個(gè)月，符合當(dāng)前免疫聯(lián)合化療時(shí)代的預(yù)期療效。但后期因化療累積性骨髓儲(chǔ)備耗竭及機(jī)體慢性消耗，腫瘤發(fā)生克隆演化與獲得性耐藥。

晚期食管鱗癌一線免疫化療進(jìn)展后的二線治療長期面臨困境。傳統(tǒng)單藥化療ORR不足10%，mPFS僅2~3個(gè)月8-10，且免疫再挑戰(zhàn)普遍存在交叉耐藥、療效衰減問題。本例患者一線治療進(jìn)展后，入組BL-B01D1-305 Ⅲ期臨床研究，接受iza-bren治療二線治療，快速達(dá)到PR并維持較長時(shí)間，PFS近7個(gè)月，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)治療水平。

iza-bren的獨(dú)特優(yōu)勢在于其“雙靶點(diǎn)精準(zhǔn)靶向+強(qiáng)效細(xì)胞載荷”的雙重機(jī)制：一方面通過EGFR與HER3雙通路同步阻斷，克服一線耐藥后的腫瘤克隆增殖與旁路激活；另一方面依托ADC技術(shù)實(shí)現(xiàn)高效載荷遞送，提升抗腫瘤活性。Ⅲ期研究數(shù)據(jù)亦證實(shí)，iza-bren組中位PFS達(dá)4.17個(gè)月（vs化療1.97個(gè)月，HR=0.50，P<0.0001），中位OS達(dá)9.79個(gè)月（vs化療7.20個(gè)月，HR=0.64，P=0.0004），且因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的治療終止率僅2.0%，安全性整體可控7。結(jié)合本病例與Ⅲ期數(shù)據(jù)，iza-bren療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，有望成為一線免疫耐藥患者的二線標(biāo)準(zhǔn)治療。

本例患者在iza-bren治療期間出現(xiàn)血液學(xué)、內(nèi)分泌、消化道等特有不良反應(yīng)，通過全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測毒性反應(yīng)，以及劑量調(diào)整、短期停藥、激素替代、營養(yǎng)支持等干預(yù)，未出現(xiàn)治療中斷或致死性不良事件。患者ECOG評(píng)分始終穩(wěn)定在1分，在延長生存期的同時(shí)，最大程度保留患者生活自理能力，實(shí)現(xiàn)“帶瘤長生存+高質(zhì)量生活”的雙重目標(biāo)。

患者歷經(jīng)一線PFS 13個(gè)月、二線PFS近7個(gè)月、三線PFS 2個(gè)月，全程總生存期接近2年，在晚期多線食管鱗癌中屬于較長生存病例。充分驗(yàn)證了“一線免疫聯(lián)合化療→二線ADC（iza-bren）→后線低毒聯(lián)合”模式的臨床實(shí)用性。這一模式的核心在于iza-bren在二線階段既實(shí)現(xiàn)了深度縮瘤，又保留了患者的體能儲(chǔ)備，為后續(xù)三線免疫再挑戰(zhàn)聯(lián)合方案創(chuàng)造了治療窗口。iza-bren打破了晚期食管鱗癌后線治療的困境，為這類難治性腫瘤帶來新希望。未來也期待更多真實(shí)世界研究與臨床數(shù)據(jù)積累，進(jìn)一步明確iza-bren的最佳使用時(shí)機(jī)、聯(lián)合策略，讓更多晚期食管鱗癌患者獲益。

參考文獻(xiàn)

1.毛友生,等. 中華腫瘤雜志,2020,42(3):228-233.

2.Puhr HC, et al. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100789.

3.Wang ZX, et al. Cancer Cell. 2022 Mar 14;40(3):277-288.

4.Doki Y, et al. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462.

5.中國CSCO食管癌診療指南(2026) . 北京: 人民衛(wèi)生出版社. 2026.

6.中國CSCO食管癌診療指南(2023) . 北京: 人民衛(wèi)生出版社. 2023.

7.Zhihao Lu, et al. 2026 ASCO. 4008.

8.Huang J, et al. Lancet Oncol. 2020;21(6):832-842.

9.Shen L, et al. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.

10.Kato K, et al. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506-1517.

撰寫：Lunara

審校：Dreams

排版：Atai

執(zhí)行：Zelda

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