文丨雨山

過去二十年，抗VEGF無疑是眼科歷史上最成功的治療突破之一。

它改變了濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）的自然病程，讓數百萬患者避免失明，也成就了Lucentis、Eylea等一代重磅產品。

但當行業進入抗VEGF時代的第三個十年，一系列越來越難以回避的問題開始浮現：

為什么部分患者黃斑水腫消退后，視力仍無法恢復？

為什么患者需要長期、反復，甚至終身接受玻璃體注射？

為什么一些在動物實驗中表現優異的新藥，進入后期臨床研究后卻失敗？

為什么始終存在抗VEGF低反應甚至無反應患者？

這些問題指向同一個事實：VEGF很重要，但VEGF并不是疾病的全部。甚至，它可能并不是疾病最早啟動的事件。

此前，眼科產業一直在努力回答“如何抑制異常血管”。

未來，更重要的問題可能是：如何恢復視網膜神經—血管—免疫微環境的長期穩態。

這一認知轉變，正在重新定義眼科創新藥研發的方向。而李勇，恰好是這一轉變的重要見證者與參與者之一。

李勇的醫學啟蒙來自家庭影響。其父是中國人民解放軍第一代眼科軍醫。耳濡目染之下，他自幼立志投身眼科事業，希望通過醫學創新幫助患者避免失明。這一初心，也貫穿了他此后數十年的臨床、科研與產業實踐。

作為恢復高考后的首批醫學生之一，他先后完成了12年的眼底病臨床實踐；隨后赴日本和美國從事近20年的科研與產業開發工作，參與全球眼科創新藥研發；2015年后，又受邀前往新加坡，參與建立國家級眼科轉化醫學與產業化平臺。

臨床、科研、產業與國家創新體系建設的連續經歷，讓他始終以兩個視角觀察疾病：一個是患者眼底真實發生的病理變化；另一個是全球眼科創新藥研發邏輯的持續演變。

“臨床讓我理解疾病，產業讓我理解路徑，而平臺建設讓我理解系統。”李勇告訴醫線Insight：“真正重要的問題，永遠來自病人，而不是實驗室。”

01

當抗VEGF開始回答不了所有問題

如果回到2005年前后，整個眼科創新藥行業幾乎圍繞一個關鍵詞展開，VEGF。

Lucentis、Avastin以及后來的Eylea相繼問世，第一次真正改變了wAMD患者的自然病程。

對于當時的產業界而言，競爭邏輯也非常簡單，誰抑制VEGF更強？誰維持時間更長？誰能夠減少更多滲漏？

在這一時期，激光誘導CNV模型和OIR模型幾乎成為全球眼科研發的標準評價體系。這些模型推動了第一代抗VEGF藥物的成功，也為整個產業建立了統一的藥效評價框架。

但隨著長期臨床觀察不斷積累，一個矛盾開始顯現：臨床上的疾病正在被重新認識，研發端的模型卻還停留在過去。

“傳統激光CNV模型本質上是一個急性組織損傷修復模型。”李勇解釋說，“Bruch膜被激光打破后，機體啟動傷口愈合反應，新生血管是修復過程中的伴隨現象。”

換言之，它更像創傷修復，而不是人類真實的慢性視網膜疾病。

真正的人類AMD和DME往往經歷數年甚至十余年的持續演化。慢性炎癥、缺氧、血視網膜屏障破壞、Müller細胞功能異常以及神經退變，共同構成疾病發展的基礎。

更重要的是，傳統模型會自然恢復。隨著時間推移，病變逐漸減輕，滲漏自然下降。當行業開始進入長效藥競爭時代后，這種特征反而成為研發中的巨大陷阱。

因為研究人員無法準確判斷：疾病改善究竟來自藥物作用，還是模型自身正在恢復。許多所謂的長期療效，可能只是疾病背景自然下降所帶來的假象。

“模型有效，并不一定等于臨床有效。”李勇表示。這一判斷，也成為后來DL-AAA模型誕生的重要起點。

02

2010 ARVO：

一次被低估的轉折

2007年前后，在Allergan參與神經保護項目研究期間，李勇開始嘗試一個與主流路線完全不同的思路。他沒有直接去制造新生血管，而是把注意力放在視網膜中長期被低估、卻極其關鍵的一類細胞上：Müller細胞。

這種細胞負責維持水代謝、離子穩態、血視網膜屏障完整性、神經支持功能和免疫微環境平衡。它實際上是連接神經、血管和免疫系統的核心樞紐。

研究過程中，一個意想不到的現象逐漸顯現：當Müller細胞首先受損時，最早發生的并不是血管異常，而是整個視網膜液體穩態開始失衡。隨后才出現持續性血管滲漏、炎癥激活以及病理性血管改變。

2010年ARVO會議上，李勇團隊首次公開報告這一模型。

“這個發現對我觸動非常大。因為它提示我們：視網膜新生血管并不只是單純‘VEGF過度表達’的問題，更可能是整個神經—血管—膠質細胞單元（NVU，Neurovascular unit）失衡后的結果。而Müller細胞，可能正是這個系統中的關鍵調控節點。”李勇表示。

在當時，這似乎只是一個新的兔眼模型。但從今天回頭看，其真正挑戰的并不是某一個技術路線，而是整個行業對于疾病的理解方式。

因為第一次提出：持續滲漏和微環境失衡，可能比單純的新生血管形成，更接近人類慢性視網膜疾病的本質。

從某種意義上說，DL-AAA模型最大的價值并不僅僅在于建立了一個新的評價工具。它推動研發評價邏輯從“是否形成血管”走向“疾病是否持續活動”。

而這，正是后來長效藥、雙抗、補體療法、RNA藥物以及基因治療不斷發展的理論基礎之一。

03

追問：

下一個十年的眼科大藥從哪里來

當舊神藥的紅利逐漸見頂，基于“NVU微環境綜合調控”的新認知，未來十年的眼科大藥究竟會從哪里誕生？

結合自身的產業觀察，李勇為醫線Insight梳理了四大高爆發增量賽道。

賽道一：對“長效化”的爭奪。

擺脫長期反復治療，是眼底病領域最大的臨床未滿足需求。

未來十年，通過高濃度抗體、緩釋系統植入劑，尤其是RNA藥物與基因治療等長期表達方式的介入，行業的終極目標，是將治療頻率從“按月計算”降低到“數年一次”。

賽道二：雙抗與多機制的“網絡調控”。

未來的眼科創新藥將越來越類似腫瘤與免疫治療，從單靶點阻斷走向復雜的疾病網絡調控。隨著研究深入，行業越發意識到AMD等疾病更像是一種慢性炎癥與免疫失衡。

單靶點時代已經結束，早在2015年前后，李勇就參與了信達生物IBI302項目（“VEGF+補體”雙功能機制）的早期策略討論。未來行業的核心共識是：“VEGF+補體”“VEGF+炎癥”、抗纖維化等聯合調控機制，將成為各大藥企必爭的高地。

賽道三：神經保護突破。

真正決定患者視力結局的，是神經系統是否能夠存活下來。一旦細胞死亡，損傷就是不可逆的。

未來的焦點將從單一“殺血管”轉向觀察Müller細胞功能恢復、光感細胞保護以及視神經的長期保護。

賽道四：眼底病的“精準分層醫學”與評價體系強制升維。

AMD和DME將不再被視為單一疾病，眼科將告別“千人一藥”。患者將被精準細分為VEGF主導型、補體驅動型、炎癥或神經退行病變型。

這也要求轉化評價體系實現“升維”，全面擁抱活體動態成像、AI影像定量分析和空間組學標志物。

“基因療法動輒表達數年，評價體系必須從短期的‘藥效評價’切換為長期的‘疾病進程管理’。我們必須直面長期的安全性挑戰：是否會過度表達誘導慢性炎癥？是否存在延遲性的神經毒性？這些問題，在傳統的短周期動物模型中是完全無法被回答的。”李勇表示。

04

從臨床定義到轉化閉環

決定創新藥能走多遠

賽道清晰之后，真正決定項目能否穿越周期的，是更底層的系統能力。

在狂熱的一二級市場，投資人和Biotech極易被熱門新靶點或早期漂亮的動物數據所裹挾。

但在李勇看來，“眼科創新藥是一個強轉化依賴的系統工程，決定項目成敗的并非分子本身，而是團隊背后的系統能力。”

一是臨床定義能力。

科學正確，不等于臨床有價值。今天的痛點是能否減少注射頻率，能否改善患者長期的視功能、降低纖維化，以及能否有效幫助低反應人群。

二是轉化閉環能力。

機制、動物模型、生物標志物、臨床終點、患者收益，必須形成完整的邏輯閉環。無數項目的失敗，正是死于基礎研究與臨床之間的斷裂。

三是長期開發能力。

這背后，涉及全球臨床設計、監管溝通和資金管理。李勇直言：“很多項目不是科學失敗了，而是開發體系無法支撐。二、三期沒錢了，再好東西沒人投資也不行。”

四是差異化戰略與長期主義。

今天只做一個me-too的抗VEGF已經活不下去了。真正成功的項目很少來自一次靈感，而是源于團隊10年以上圍繞同一臨床痛點的持續積累。

如果說2005—2015年的眼科創新藥競爭，主要是圍繞 VEGF 展開的單靶點競爭，那么 2015—2035 年的競爭，將越來越轉向圍繞疾病微環境重建展開的系統性競爭。

補體、炎癥、Ang2、神經保護、RNA 藥物、基因治療看似屬于不同賽道，但本質上都在回答同一個問題：如何恢復視網膜神經—血管—免疫微環境的長期穩態。

也正因如此，未來眼科創新藥的產業影響力，將不再只取決于某一個靶點是否新穎、某一個分子是否有效，而取決于企業能否把疾病機制、遞送技術、評價體系、臨床終點和長期商業化能力整合成一個完整系統。

而在談及目前國內熱議的創新藥“彎道超車論”與“出海熱”時，長期橫跨中美的李勇提供了一個思考。

“差距是內在的系統性差距，沒有歷史沉淀靠學習理論是趕不上的。”李勇坦言，像再生元和基因泰克這些能搶占最近20年眼科先鋒的新興巨頭，其成功并非單純源自眼科領域的傳統積累，而是基于其極其厚實的抗體大分子與生物制劑底層平臺。

哪怕是一滴看似簡單的眼藥水，背后也必須經歷復雜的CMC生產驗證、全球臨床設計與監管溝通等一步步扎實走出來的工業化過程。

“走前人鋪好的平路那是Lucky。我們自己做創新藥，本質上就是一個‘填坑’的過程。這些坑我們沒走過，等你真正碰到問題的時候，你就知道幾十年沉淀的底蘊和差距在哪了。”

那么，如何跨越科技轉化的“死亡谷”？

李勇在新加坡主導建立國家級平臺的經歷給出了一份經驗。2016年前后，中國興齊眼藥與SERI（新加坡眼科研究所）合作，共同推進了低濃度阿托品在亞洲兒童近視防控中的轉化開發。

這個日后引爆中國近視防控市場的爆款案例，揭示了眼科創新的商業本質：真正成功的轉化，并不一定只是在實驗室里發明了一個全新的分子，而是把一套基于循證醫學的數據體系、臨床理念和真實的公共衛生需求，真正轉化為了可規模化落地、可支付的醫療產品。

同時這也印證了李勇始終堅守的核心理念，即面對天然的科學邊界，沒有任何一個單一的動物模型能完全復制人類幾十年的病程演化。

真正的轉化醫學除了把基礎研究硬推向臨床，更是讓臨床上的真實問題，反過來絕對定義科學研究的起點。

“過去二十年，我們努力阻止患者失明；未來二十年，我希望我們能夠真正保護視覺功能，甚至恢復視覺功能。那將意味著眼科創新藥從疾病控制時代，進入疾病改變時代。”

訪談的最后，當被問及對接下來眼科醫學發展最深的期待時，這位曾經在戰地軍醫家庭長大、看盡失明之苦的行業老兵，給出了這個頗具人文厚度的答案。

排版丨喬雨林

制圖丨醫線Insight