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榮登《柳葉刀腫瘤》的AENEAS2研究帶來的思考

EGFR敏感突變（ex19Del和ex21 L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療已進入以第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）藥物為基石的聯(lián)合治療時代。今年4月發(fā)布的中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南給予兩個第三代EGFR-TKI藥物聯(lián)合含鉑化療方案I級推薦，中國原研第三代EGFR-TKI阿美替尼聯(lián)合含鉑化療方案獲指南I級推薦，成為唯一一個獲CSCO指南推薦的中國原研第三代EGFR-TKI的“靶化”聯(lián)合一線治療方案[1]。

圖1 《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2026）》針對EGFR突變NSCLC的一線治療推薦

今年1月，基于AENEAS2這項針對中國人群的大型III期臨床研究結(jié)果，阿美替尼聯(lián)合含鉑化療一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的適應癥獲國家藥品監(jiān)督管理局批準，“靶化”一線治療首次有了具有中國高級別循證醫(yī)學證據(jù)支持的“中國方案”。自此之后，ACROSS2、TOP以及FLAME等多項針對中國人群的“靶化”聯(lián)合一線治療的臨床研究結(jié)果相繼在國際頂級學術(shù)期刊發(fā)表或在國際大會上發(fā)布，推動中國“靶化”聯(lián)合方案的臨床實踐向“精選人群，精細分層，精準治療”的方向快速演進。

近日，國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）在線發(fā)表了AENEAS2研究結(jié)果[2]。醫(yī)學界腫瘤頻道有幸采訪了AENEAS2研究的主要研究者，上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授，并就AENEAS2研究的意義，“靶化”聯(lián)合治療在臨床實踐面臨的挑戰(zhàn)，以及“靶化”精準化的探索方向進行了深入的探討。

醫(yī)學界腫瘤頻道：在開展AENEAS2研究之前，您也牽頭開展了阿美替尼二線治療EGFR敏感突變且伴有EGFR T790M突變晚期NSCLC，以及一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的兩個注冊臨床研究。能否談一下這幾個研究開展的背景和初衷。

陸舜教授：

中國是一個EGFR突變肺癌高發(fā)的國家，約1/3左右的中國肺癌病人存在EGFR突變。在治療EGFR突變晚期NSCLC治療領域，全球開發(fā)最早的第三代EGFR-TKI是奧希替尼。但是，如果我們不能迅速開發(fā)中國自己原研的三代藥物，并成功應用于中國病人，那么我們中國病人的藥物可及性和可支付性會面臨巨大的挑戰(zhàn)。

在2017年，由我主導開展阿美替尼用于第一代、二代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進展的伴有EGFR T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的I期臨床研究。在完成阿美替尼的國際多中心I期劑量遞增和擴展研究以后，于2018年立刻在I期擴展組（入組了94例患者）的基礎上，繼續(xù)開展了一個II期的單臂APOLLO研究，希望憑此研究結(jié)果申請阿美替尼適應癥。因為當時奧希替尼憑借一個單臂II期研究結(jié)果已在中國有條件獲批其第一個二線治療適應癥。

APOLLO研究入組了244例來自于大中華地區(qū)（大陸和臺灣）36家中心的EGFR-TKI經(jīng)治的伴有EGFR T790M突變的晚期肺癌病人[3]，我們得到了一個非常好的效果，療效結(jié)果與既往III代EGFR-TKI研究一致。

在2021年，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）有條件批準阿美替尼二線治療EGFR T790M突變晚期NSCLC，但是早在申請開展APOLLO研究時，NMPA已明確要求我們做一個確證性研究。

為了加速推進阿美替尼的適應癥獲批進程，我當時建議我們的確定性研究不應該再做二線，而是應該迅速做到一線去。因為，在那個時候，奧希替尼一線治療晚期NSCLC的FLAURA研究已經(jīng)取得了成功，PFS和OS數(shù)據(jù)都獲得了陽性結(jié)果。所以，在啟動APOLLO研究的2018年，我們就設計了AENEAS研究，并開始入組患者。

在設計AENEAS研究的時候，我們認為應該結(jié)合中國臨床實踐中中國人群的特色來做一些設計創(chuàng)新，而不是僅復制FLAURA研究。

當時，我們知道三代EGFR-TKI藥物比一代和二代藥物入腦性更好，控制腦部病灶的療效也更好，所以，我們決定除了EGFR突變類型，要按基線腦轉(zhuǎn)移做預設分層，以保證兩組腦轉(zhuǎn)移患者基線均衡，使得到的治療腦轉(zhuǎn)移人群的療效更可靠[4]。而FLAURA研究按人種（中國亞裔 vs 非亞裔）和EGFR突變類型做了預設分層[5]，對腦轉(zhuǎn)移人群僅做了事后的療效分析。

圖2 AENEAS研究預設分層亞組的PFS

2023年，F(xiàn)LAURA2研究首次報道了PFS數(shù)據(jù)結(jié)果，EGFR敏感突變晚期NSCLC進入三代EGFR-TKI 聯(lián)合治療時代。隨后MARIPOSA研究結(jié)果也出爐，三代EGFR-TKI聯(lián)合EGFR和c-MET 的雙抗對比奧希替尼也獲得了顯著的PFS獲益。

可以晚到，但不能缺失，中國原研三代EGFR-TKI也必須要做一個這樣的研究。因此，在2021年，我們隨后啟動了AENEAS2研究，在全國60家中心入組了624例中國患者。

醫(yī)學界腫瘤頻道：AENEAS2研究啟動時適逢新冠疫情，這是否影響研究的開展？

陸舜教授：

確實，在疫情封控期間開展研究是非常困難的。首先患者出門很不方便，進醫(yī)院也很困難。但是參與研究的中心克服疫情困難，在申辦方以及CRO的共同努力下，開展了高質(zhì)量的研究，保證了研究質(zhì)量。在AENEAS2研究中，阿美替尼聯(lián)合化療組有88.8%的患者完成了4-6個周期的鉑類治療，在FLAURA2研究中，76%的患者完成4個周期的鉑類化療；維持階段培美曲塞的中位周期數(shù)達到20個，而FLAURA2研究中聯(lián)合治療組的培美曲塞治療周期數(shù)為12個*。

患者對化療良好的依從性也決定了最終良好的療效。BICR評估的阿美替尼聯(lián)合含鉑化療組的中位PFS為28.9個月（95% CI 26.3~NA），單藥組為18.9個月（95% CI 17.8~21.1），聯(lián)合治療降低疾病進展或死亡風險53%（HR 0.47，95% CI 0.37~0.60，P < 0.0001）。

圖3 第三代EGFR-TKI聯(lián)合含鉑化療進一步延長mPFS

（非頭對頭對比研究，數(shù)據(jù)解讀需謹慎）

AENEAS2第一次OS中期分析的數(shù)據(jù)成熟度不夠（21.6%），但相比FLAURA2第一次中期分析（數(shù)據(jù)成熟度27%)*，我們沒有看到兩條OS曲線交叉[6,7]。我認為這與含鉑化療的高完成率和維持階段培美曲塞的長周期數(shù)有密切關(guān)系。

圖4 AENEAS2和FLAURA2研究的OS（第一次中期分析）

（非頭對頭對比研究，數(shù)據(jù)解讀需謹慎）

醫(yī)學界腫瘤頻道：目前國內(nèi)有七個第三代EGFR-TKI獲批單藥一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC，兩個“靶化”聯(lián)合治療方案獲批。在歐美國家，只有一個“靶化”一線治療方案獲批。中國需要這些同類藥物獲批，或基于同類藥物的聯(lián)合方案進入臨床嗎？

陸舜教授：

在聯(lián)合治療時代，藥物安全性和耐受性非常重要，占據(jù)首要地位，其次才是有效性，然后是便利性和可及性。在藥物臨床開發(fā)過程中，安全性也是非常重要的；如果間質(zhì)性肺炎發(fā)生率很高，那么這個組合肯定無法被接受。

我個人認為三代EGFR-TKI藥物之間的療效差不多，但是每個藥物有自己獨特的毒性。而我們正是利用了這種不良反應譜的差異設計了ACTIVE研究，在不耐受奧希替尼單藥治療然后轉(zhuǎn)換至阿美替尼治療的人群中實現(xiàn)了70.6%的三個月成功轉(zhuǎn)換率[8]。

這意味著近3/4因藥物毒性而無法耐受奧希替尼的患者可轉(zhuǎn)換使用阿美替尼治療，從而繼續(xù)三代EGFR-TKI靶向治療，避免含鉑化療。

現(xiàn)在，不乏在美國著名癌癥中心工作的同仁會推薦不耐受奧希替尼的病人到中國來接受阿美替尼治療。

醫(yī)學界腫瘤頻道：AENEAS2研究也按EGFR突變類型和基線有無腦轉(zhuǎn)移做了預設分層，結(jié)果顯示相比單藥組，“靶化“聯(lián)合治療可以為EGFR L858R突變和基線伴有腦轉(zhuǎn)移人群帶來顯著PFS獲益。在當前的臨床實踐中，越來越多的中國醫(yī)生認為應優(yōu)先給予預后不佳，或第三代EGFR-TKI單藥療效仍不盡人意的人群“靶化”聯(lián)合一線治療。AENEAS2研究的預設分層是否支持，甚至推動了“靶化”一線治療要優(yōu)選人群？

陸舜教授：

我非常希望AENEAS2研究能推動這種臨床實踐的理念。首先，AENEAS2研究結(jié)果確實顯示，阿美替尼的“靶化”聯(lián)合一線治療可以為這部分高危人群帶來相比單藥一線治療更優(yōu)的PFS獲益，降低疾病進展風險。應該說AENEAS2研究為“靶化”一線治療用于這部分高危人群帶來了目前最高級別的中國人群的循證證據(jù)。

圖5AENEAS2研究中BICR評估EGFR L858R和基線腦轉(zhuǎn)移人群的PFS

FLAURA2研究結(jié)果顯示“靶化”聯(lián)合治療可以為全人群帶來顯著OS獲益，在歐美國家的臨床實踐中，奧希替尼聯(lián)合含鉑化療也因此成為EGFR敏感突變晚期NSCLC的標準一線治療。但在中國開展的前沿性研究都在進一步探索“靶化”一線治療能否更精準。ACROSS2、TOP研究以及FLAME研究的結(jié)果都顯示，當前所知的預后不佳人群，或第三代EGFR-TKI單藥療效不盡人意的人群在使用第三代EGFR-TKI的“靶化”聯(lián)合一線治療方案后都能獲得更優(yōu)的PFS獲益。

我認為，我們還需要回答的問題是哪些患者僅用第三代EGFR-TKI單藥就能獲得超過30個月的PFS。對于這類病人，起始就不需要給予“靶化”聯(lián)合方案，從而讓這些患者避開化療毒性。

醫(yī)學界腫瘤頻道：“靶化”聯(lián)合治療還有哪些值得探索的方向？不久的未來會迎來更多不同類型的聯(lián)合治療方案來強化EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療。以ctDNA動態(tài)監(jiān)測指導升階或降級治療是否代表了未來的一種方向？

陸舜教授：

“靶化”聯(lián)合治療可以帶來生存獲益，但代價是化療的毒性。所以，未來我們要探索化療的最佳療程，比如維持階段培美曲塞的療程；另外，培美曲塞是否可以間斷，間歇使用，這些都是值得設計研究來探索的臨床問題。最后，我們也要探索是否有比聯(lián)合化療更低毒性的聯(lián)合方案。

目前只能說以ctDNA動態(tài)監(jiān)測指導升階或降級治療是個當前非常值得探索的研究方向，但只有把數(shù)據(jù)做出來才能談是否能改變臨床實踐。

*免責聲明：不同臨床研究的研究設計、入組人群、基線特征、主要終點及評估標準等存在差異，各項數(shù)據(jù)間不宜進行直接對比。本文所引用的相關(guān)研究數(shù)據(jù)均源自已公開發(fā)表的學術(shù)文獻，僅供學術(shù)參考之用。

專家簡介

陸舜 教授
上海交通大學醫(yī)學院附屬胸科醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，博士生導師，二級教授。

• 國家衛(wèi)生健康突出貢獻中青年專家，上海市領軍人才，上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人，上海胸科醫(yī)學終身教授，國家重點專項首席專家，享受國務院特殊津貼。

• 上海交通大學醫(yī)學附屬胸科醫(yī)院腫瘤學科帶頭人，上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心主任。

• 中國抗癌協(xié)會常務理事，免疫治療專業(yè)委員會主任委員，肺癌專業(yè)委員會前任主任委員。

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事，希斯科基金會副理事長。

• 中華醫(yī)學會腫瘤學會常委，肺癌專家委員會主任委員。

• 上海市醫(yī)師協(xié)會腫瘤科分會會長，腫瘤內(nèi)科專科規(guī)培組長。

• 美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO)中國區(qū)代表。

• 國際肺癌研究會官方雜志Journal of Thoracic Oncology副主編，Lung Cancer 副主編，The Oncologist雜志編委。

• 日本腫瘤內(nèi)科學會國際事務部委員。

• 上海市抗癌協(xié)會常務理事。

• 中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會精準醫(yī)療分會副主任委員。

• 作為負責人主持科技部國家慢病重點專項，國際合作課題；國家新藥創(chuàng)新重大專項，863重大課題子課題2項；國家自然基金重點項目，肺癌專項和面上項目。

• 上海市科技進步一等獎；中國抗癌協(xié)會科技獎一等獎；上海市醫(yī)學科技獎一等獎；華夏醫(yī)學科技獎二等獎；上海市科技進步一等獎；上海交通大學校長獎; 2018年獲得仁心醫(yī)者·上海市杰出專科醫(yī)師提名獎；2021獲“藥明康德生命化學研究獎”；2024年獲得DIA杰出貢獻獎。

參考文獻

[1] 中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2026. 人民衛(wèi)生出版社, 2026

[2] Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.

[3] Lu S, et al. Efficacy of Aumolertinib (HS-10296) in Patients With Advanced EGFR T790M+ NSCLC: Updated Post-National Medical Products Administration Approval Results From the APOLLO Registrational Trial. J Thorac Oncol. 2022 Mar;17(3):411-422.

[4] Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171

[5] Soria JC, et al; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

[6] Lu S, et al. Abstract CT053: Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2). AACR 2025. CT053

[7] Pasi J?nne, et al., Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2) 2023 WCLC, PL03.13

[8] Ziming Li et al.，Brief Report: Aumolertinib as a Switch Therapy in Osimertinib-Intolerant NSCLC: The ACTIVE Trial，J Thorac Oncol. 2026 Jun 24:104062. doi: 10.1016/j.jtho.2026.104062.

審核編碼：HS-P-A505A-2607-01620

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