導(dǎo)讀

本文為北京大學(xué)第六醫(yī)院司天梅、蘇允愛(ài)團(tuán)隊(duì) 2026 年 7 月3日發(fā)表于國(guó)際權(quán)威精神病學(xué)期刊《Molecular Psychiatry》系統(tǒng)綜述，梳理重度抑郁癥（MDD）中線粒體功能異常與神經(jīng)炎癥相互調(diào)控的分子機(jī)制，同時(shí)分類闡釋傳統(tǒng)抗抑郁藥、快速起效藥物、線粒體靶向制劑共同作用于線粒體通路的治療靶點(diǎn)，為抑郁癥病理機(jī)制與個(gè)體化新藥研發(fā)提供統(tǒng)一生物學(xué)框架。

一、研究背景：重度抑郁的病理研究瓶頸

重度抑郁癥全球患病率約 3.8%，是致殘性最高精神疾病之一，但單胺類遞質(zhì)假說(shuō)無(wú)法完整解釋發(fā)病異質(zhì)性、藥物延遲起效、炎癥共病等臨床現(xiàn)象。現(xiàn)有大量基礎(chǔ)研究證實(shí)線粒體損傷是抑郁核心病理特征，線粒體不只是細(xì)胞能量工廠，更是神經(jīng)炎癥上游調(diào)控樞紐。線粒體受損后會(huì)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激、自噬紊亂，逐級(jí)激活先天免疫通路；線粒體損傷與炎癥并非兩條獨(dú)立病變路徑，二者存在雙向協(xié)同放大效應(yīng)，共同驅(qū)動(dòng)抑郁起病、遷延加重與癥狀差異化，但二者交互的時(shí)序規(guī)律、細(xì)胞特異性分子通路此前缺乏系統(tǒng)性整合梳理。

大腦高耗能、能量?jī)?chǔ)備匱乏的生理特點(diǎn)決定線粒體功能缺陷會(huì)直接損傷神經(jīng)細(xì)胞，氧化磷酸化先天缺陷人群抑郁發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，從側(cè)面佐證線粒體穩(wěn)態(tài)對(duì)情緒調(diào)控的關(guān)鍵作用。本綜述旨在整合現(xiàn)有預(yù)臨床與臨床證據(jù)，完整拆解線粒體 - 炎癥交互分子機(jī)制，并以此框架解讀各類抗抑郁藥物的共有下游作用靶點(diǎn)。

二、重度抑郁癥存在全域、多維度線粒體系統(tǒng)性損傷

抑郁患者與慢性應(yīng)激動(dòng)物模型存在整體性線粒體病變，損傷分為線粒體 DNA 異常、能量代謝障礙、質(zhì)量控制系統(tǒng)紊亂、氧化還原失衡四大相互關(guān)聯(lián)模塊，共同構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞損傷網(wǎng)絡(luò)。

圖 1：重度抑郁癥中線粒體功能障礙綜合病理網(wǎng)絡(luò)圖

2.1 線粒體 DNA（mtDNA）結(jié)構(gòu)與拷貝數(shù)異常

線粒體擁有獨(dú)立環(huán)狀基因組，編碼氧化磷酸化必需基因，因緊鄰活性氧生成位點(diǎn)極易發(fā)生氧化突變。慢性應(yīng)激小鼠基底外側(cè)杏仁核 mtDNA 總量下降，mtDNA 穩(wěn)定相關(guān)基因表觀修飾、單核苷酸多態(tài)性均和抑郁嚴(yán)重程度正相關(guān)。人體臨床樣本中，抑郁患者外周循環(huán)游離 mtDNA（ccf-mtDNA）濃度升高，代表應(yīng)激造成線粒體破裂、基因組外泄，且游離 mtDNA 水平與認(rèn)知損害、外周 IL-6 等炎癥因子同步升高；血液線粒體拷貝數(shù)在青少年抑郁階段即可出現(xiàn)異常，線粒體編碼呼吸鏈復(fù)合體 I 亞基 ND1 在發(fā)作期患者體內(nèi)顯著降低。

現(xiàn)有薈萃分析提示不同研究存在結(jié)果異質(zhì)性，部分隊(duì)列未觀察到拷貝數(shù)升高，mtDNA 作為抑郁通用外周生物標(biāo)志物的可靠性仍需大樣本縱向隊(duì)列驗(yàn)證，但統(tǒng)一結(jié)論均支持 mtDNA 損傷屬于抑郁標(biāo)志性分子改變。

2.2 線粒體能量代謝全面受損

線粒體依靠三羧酸循環(huán)與氧化磷酸化生成 ATP 供給神經(jīng)活動(dòng)，慢性應(yīng)激會(huì)直接抑制海馬、杏仁核等情緒核心腦區(qū)全部五類呼吸鏈復(fù)合體活性，造成 ATP 合成不足。臨床影像學(xué)與外周細(xì)胞檢測(cè)均驗(yàn)證抑郁人群存在全身體能代謝缺陷：多腦區(qū)葡萄糖低代謝、復(fù)合體 I 活性下降；神經(jīng)元胞外囊泡、外周血單核細(xì)胞線粒體呼吸效率與抑郁癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；患者 T 細(xì)胞呼吸、糖酵解能力同步降低，脂肪酸氧化代償性上調(diào)。

氧化磷酸化產(chǎn)能不足會(huì)觸發(fā)無(wú)氧糖酵解代償，造成腦脊液、血液乳酸堆積；肌酸、磷酸肌酸等能量緩沖物質(zhì)在抑郁患者腦內(nèi)含量紊亂，全部能量代謝指標(biāo)變化均和情緒、認(rèn)知癥狀直接關(guān)聯(lián)，證明線粒體產(chǎn)能缺陷并非局部細(xì)胞現(xiàn)象，而是全身性病理改變。

2.3 線粒體質(zhì)量調(diào)控體系多重紊亂

細(xì)胞依靠多層級(jí)質(zhì)控系統(tǒng)修復(fù)、清除受損線粒體，該體系包含蛋白穩(wěn)態(tài)、線粒體生物發(fā)生、分裂融合動(dòng)態(tài)平衡、線粒體自噬與細(xì)胞凋亡四大環(huán)節(jié)，在抑郁狀態(tài)下全部出現(xiàn)功能失衡。

線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)層面，mtDNA 突變會(huì)減少呼吸鏈蛋白合成，同時(shí)觸發(fā)線粒體未折疊蛋白應(yīng)激，加劇細(xì)胞毒性，但該通路和抑郁的直接因果證據(jù)仍有待補(bǔ)充；線粒體生物發(fā)生通路核心調(diào)控分子 PGC-1α、NRF1/2、TFAM 在慢性應(yīng)激模型、患者外周血中表達(dá)下調(diào)，線粒體新生能力持續(xù)衰減。

線粒體分裂融合平衡被打破，融合蛋白 Mfn1/2、Opa1 表達(dá)降低，分裂蛋白 Drp1、Fis1 異常升高，線粒體碎片化加劇，外周血樣本可檢測(cè)到同類分子改變，但相關(guān)臨床重復(fù)實(shí)驗(yàn)數(shù)量較少。線粒體自噬（PINK1-Parkin 通路）與凋亡通路失衡是核心損傷點(diǎn)，應(yīng)激動(dòng)物腦內(nèi) PINK1 下調(diào)、促凋亡 Bax 升高，抗抑郁藥文拉法辛可逆轉(zhuǎn)該比例；抑郁患者外周血出現(xiàn) PINK1、自噬標(biāo)志物升高、Parkin 降解缺失，代表受損線粒體無(wú)法被正常清除，細(xì)胞凋亡通路持續(xù)過(guò)度激活。

2.4 線粒體氧化還原穩(wěn)態(tài)雙向紊亂

呼吸鏈復(fù)合體 I、III 持續(xù)生成線粒體活性氧（mtROS），正常狀態(tài)下 SOD、谷胱甘肽系統(tǒng)完成抗氧化中和。抑郁模型海馬組織 mtROS 大量蓄積、SOD 抗氧化酶活性下降，患者腦組織抗氧化系統(tǒng)同樣失衡，Cu/Zn-SOD 升高、谷胱甘肽合成不足。mtROS 具備雙重生物學(xué)效應(yīng)，過(guò)量會(huì)直接破壞 mtDNA、抑制線粒體自噬，放大細(xì)胞損傷；低水平適度氧化應(yīng)激可激活 NRF2 保護(hù)通路，誘導(dǎo)熱休克蛋白、血紅素氧合酶等抗炎保護(hù)分子，提升神經(jīng)抗應(yīng)激能力。抑郁狀態(tài)下氧化還原調(diào)控完全失控，既產(chǎn)生大量氧化毒性產(chǎn)物，又喪失內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，成為關(guān)鍵治療切入點(diǎn)。

三、線粒體損傷與神經(jīng)炎癥形成雙向自我放大病理環(huán)路

綜述明確線粒體損傷與炎癥并非平行病變，而是存在上下游驅(qū)動(dòng)、反向加重的閉環(huán)交互，該環(huán)路是抑郁持續(xù)進(jìn)展、臨床癥狀多樣化的核心機(jī)制。

3.1 線粒體損傷是神經(jīng)炎癥的上游啟動(dòng)信號(hào)

慢性應(yīng)激破壞線粒體膜完整性，釋放線粒體損傷相關(guān)分子模式（mtDAMPs，核心為 mtDNA 與 mtROS），通過(guò)兩條獨(dú)立先天免疫通路激活炎癥：胞質(zhì)內(nèi)游離 mtDNA 激活 cGAS-STING 通路，誘導(dǎo) I 型干擾素、TNF-α、IL-6 大量分泌；溶酶體、細(xì)胞外 mtDNA 結(jié)合 TLR9 受體，啟動(dòng) NF-κB 炎癥轉(zhuǎn)錄程序；過(guò)量 mtROS 直接激活 NLRP3 炎癥小體，切割成熟 IL-1β、IL-18 促炎因子。

動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，氟西汀可通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞 p53 通路提升線粒體自噬，清除破損線粒體后外周炎癥因子同步下降；神經(jīng)元特異性過(guò)表達(dá)融合蛋白 Mfn2 可阻斷脂多糖誘導(dǎo)的中樞小膠質(zhì)細(xì)胞活化、減少 IL-1β 釋放；外源性健康線粒體移植可直接抑制膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)、提升海馬 BDNF 與神經(jīng)發(fā)生，同步改善抑郁樣行為，直接證明線粒體損傷是神經(jīng)炎癥的啟動(dòng)源頭。目前相關(guān)證據(jù)以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，人體臨床多為橫斷面關(guān)聯(lián)研究，二者時(shí)序先后、細(xì)胞特異性差異仍缺乏長(zhǎng)期隊(duì)列佐證。

圖 2：線粒體功能障礙作為抑郁炎癥激活上游驅(qū)動(dòng)通路示意圖

3.2 炎癥反向加重線粒體損傷，形成惡性循環(huán)

炎癥刺激會(huì)直接破壞線粒體完整結(jié)構(gòu)，脂多糖誘導(dǎo)全身炎癥后，多腦區(qū)線粒體碎片化、ATP 產(chǎn)量下降、mtROS 蓄積，線粒體新生、線粒體自噬通路被全面抑制；恢復(fù) PINK1-Parkin 自噬通路可同時(shí)阻斷炎癥通路活化與線粒體破壞，證實(shí)二者互相強(qiáng)化。

抑郁患者星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體自噬缺陷伴隨免疫標(biāo)志物升高；線粒體全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn) mtDNA 突變與外周 CRP 炎癥指標(biāo)共同升高抑郁發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；高 CRP 炎癥亞組患者體內(nèi)線粒體融合、自噬蛋白表達(dá)顯著高于低炎癥人群，說(shuō)明炎癥水平直接調(diào)控線粒體質(zhì)控系統(tǒng)活性。線粒體功能指標(biāo)、炎癥標(biāo)志物共同影響腦白質(zhì)完整性、抑郁癥狀嚴(yán)重程度，炎癥可作為調(diào)節(jié)因子放大線粒體損傷帶來(lái)的情緒損害，完整的自放大環(huán)路解釋了抑郁癥反復(fù)發(fā)作、難治化的生物學(xué)基礎(chǔ)。

圖 3：線粒體 - 炎癥雙向自我強(qiáng)化環(huán)路示意圖

四、各類抗抑郁干預(yù)藥物的共有線粒體調(diào)控靶點(diǎn)

綜述將現(xiàn)有抗抑郁方案分為傳統(tǒng)單胺類藥物、氯胺酮類快速起效制劑、線粒體靶向新型輔助藥物三類，分別闡釋其差異化線粒體修復(fù)機(jī)制，所有藥物最終均通過(guò)抑制線粒體 - 炎癥環(huán)路發(fā)揮抗抑郁效果。

圖 4：各類抗抑郁藥物線粒體調(diào)控機(jī)制匯總圖

4.1 傳統(tǒng)抗抑郁藥：漸進(jìn)式修復(fù)線粒體穩(wěn)態(tài)，間接抑制炎癥

SSRI、SNRI、三環(huán)類抗抑郁藥除經(jīng)典單胺再攝取抑制作用外，共同下游通路為緩慢重塑線粒體功能。能量層面，氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛可分別提升海馬、皮層、紋狀體呼吸鏈復(fù)合體活性，增強(qiáng)小白蛋白中間神經(jīng)元線粒體代謝，改善抑制性神經(jīng)環(huán)路可塑性，解釋傳統(tǒng)藥物 2–4 周延遲起效特征；藥物對(duì)呼吸鏈存在動(dòng)態(tài)調(diào)控，短期給藥提升產(chǎn)能，長(zhǎng)期治療逐步回歸穩(wěn)態(tài)。

達(dá)泊西汀阻斷谷氨酸誘導(dǎo)鈣超載、避免線粒體去極化；氟西汀激活 NIX 介導(dǎo)線粒體自噬，加速星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)破損線粒體清除。線粒體修復(fù)直接關(guān)聯(lián)抗炎效果，氟西汀穩(wěn)定線粒體膜電位、降低 mtROS 后，NLRP3 炎癥小體、細(xì)胞焦亡通路同步被抑制，若人為阻斷自噬，藥物抗炎、抗抑郁效果完全消失，PGC-1α 作為核心樞紐整合線粒體代謝與免疫調(diào)控信號(hào)，是傳統(tǒng)藥物共用分子通路。

4.2 快速起效抗抑郁藥：急性線粒體代謝重編程，快速激活自噬

氯胺酮、艾司氯胺酮等 NMDA 拮抗劑起效機(jī)制區(qū)別于傳統(tǒng)藥物，單次給藥即可快速重塑線粒體代謝效率，而非緩慢提升產(chǎn)能。單次氯胺酮可即刻逆轉(zhuǎn)應(yīng)激造成的皮層、小腦呼吸鏈復(fù)合體抑制，快速降低 mtROS 氧化損傷；同時(shí)激活內(nèi)側(cè)前額葉 NIX 線粒體自噬，清除受損線粒體以阻斷 TNF-α 介導(dǎo)抑郁表型。

氯胺酮療效依賴脾 - 腦軸外周免疫信號(hào)調(diào)控迷走神經(jīng)，進(jìn)而改變中樞線粒體代謝；人腦類器官實(shí)驗(yàn)顯示艾司氯胺酮短暫抑制氧化磷酸化與糖酵解，重塑細(xì)胞鈣信號(hào)、神經(jīng)元興奮性。麥角酸二乙酰胺、裸蓋菇素等致幻類快速起效物質(zhì)同樣依托 SIRT1-PGC-1 軸調(diào)控線粒體呼吸、促進(jìn)神經(jīng)可塑性，快速糾正線粒體 - 炎癥失衡。

4.3 線粒體靶向新型輔助干預(yù)制劑

該類藥物不作用于單胺、NMDA 受體，直接靶向線粒體修復(fù)通路，分為代謝調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、天然黃酮、降糖輔助藥四類。美金剛可提升呼吸鏈復(fù)合體 I、V 活性，但現(xiàn)有臨床研究療效結(jié)論不一致；黃芩苷可透過(guò)血腦屏障提升前額葉 ATP，僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

二甲雙胍、吡格列酮兩類降糖藥通過(guò) AMPK 通路促進(jìn)線粒體新生與自噬，減少中樞炎癥，臨床聯(lián)合使用可輕度改善抑郁癥狀，但共病、人群異質(zhì)性會(huì)削弱療效；肌酸、輔酶 Q10、N - 乙酰半胱氨酸、NAD + 前體可分別改善腦能量?jī)?chǔ)備、抗氧化、清除 mtROS，動(dòng)物模型證據(jù)充分，人體臨床僅證實(shí)輔酶 Q10、肌酸可緩解抑郁疲勞，NAC 需長(zhǎng)期給藥起效，NAD + 前體仍缺乏人體有效數(shù)據(jù)。

五、研究總結(jié)與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明，線粒體功能障礙是重度抑郁癥核心的整合性病理機(jī)制，其影響遠(yuǎn)超能量生成缺陷。mtDNA 完整性、生物能量能力、質(zhì)量控制系統(tǒng)與氧化還原穩(wěn)態(tài)的異常，共同構(gòu)成了細(xì)胞脆弱性網(wǎng)絡(luò)，并直接與先天免疫信號(hào)通路交匯。線粒體自噬與氧化平衡失調(diào)，加上線粒體危險(xiǎn)信號(hào)的釋放，使線粒體功能障礙成為神經(jīng)炎癥激活的強(qiáng)效上游驅(qū)動(dòng)因素；反過(guò)來(lái)，炎癥應(yīng)激又會(huì)進(jìn)一步損傷線粒體結(jié)構(gòu)與功能，形成雙向自我強(qiáng)化的線粒體 - 炎癥環(huán)路，這可能是抑郁癥發(fā)病、進(jìn)展與臨床異質(zhì)性的重要基礎(chǔ)。

這一機(jī)制框架為理解抗抑郁藥的療效提供了統(tǒng)一視角。傳統(tǒng)抗抑郁藥的延遲起效，部分源于對(duì)線粒體生物能的漸進(jìn)式恢復(fù)、質(zhì)量控制的增強(qiáng)與對(duì)線粒體驅(qū)動(dòng)炎癥的抑制；氯胺酮等快速起效藥物則通過(guò)急性線粒體代謝重編程與自噬激活，提示早期糾正能量與氧化紊亂即可觸發(fā)下游的突觸與行為恢復(fù)。線粒體靶向化合物進(jìn)一步印證了線粒體是不同治療機(jī)制的匯聚靶點(diǎn)。

目前該領(lǐng)域仍存在諸多挑戰(zhàn)。人類中線粒體 - 免疫交互的時(shí)間層級(jí)、細(xì)胞特異性與因果關(guān)系尚未完全闡明。未來(lái)需要整合外周與中樞生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與功能線粒體檢測(cè)的縱向研究，以區(qū)分適應(yīng)性與病理性反應(yīng)，識(shí)別最可能從線粒體靶向干預(yù)中獲益的患者亞群。提出將抑郁癥重新定義為線粒體 - 免疫穩(wěn)態(tài)失衡的疾病，為理解其生物學(xué)復(fù)雜性提供了連貫框架，靶向線粒體 - 炎癥軸不僅有望提升抗抑郁療效，也為推動(dòng)抑郁癥的機(jī)制化、個(gè)體化治療提供了新方向。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03732-y

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享