上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
實體瘤表現出顯著的機械異質性，然而這些物理信號如何影響癌細胞對基于 T 細胞的療法的敏感性，目前尚不清楚。
2026 年 7 月 6 日，南加州大學王英曉教授團隊在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：Identifying and reprogramming softness-driven cancer stem-like cells overcomes CAR-T cell resistance in solid tumours 的研究論文。
該研究識別并重編程由機械柔性驅動的干細胞樣癌細胞，可克服實體瘤中CAR-T細胞治療耐藥性。
在這項新研究中，研究團隊發現，在柔性基質上生長的癌細胞對 CAR-T 細胞的細胞毒性敏感性降低，并表現出升高的細胞外三磷酸腺苷（ATP）和持續的鈣離子活性。為了理解這種殺傷力降低的機制，研究團隊嘗試識別對機械柔性產生響應的細胞。
研究團隊設計了一種“多西環素門控的鈣激活轉錄機械記錄器”，這是一種巧妙的基因回路，其核心依賴于一種合成啟動子，其中包含鈣響應性活化 T 細胞核因子（NFAT）結合元件的重復序列，使鈣依賴性轉錄因子能夠觸發基因表達。但第二層調控機制——由多西環素誘導的開關——確保可通過添加藥物精確控制記錄窗口。一旦存在多西環素，任何由柔性基質驅動的持續鈣信號都會激活該開關，從而驅動穩定熒光蛋白的表達。這種熒光蛋白在鈣信號消失且藥物被洗脫后仍能長期保留，有效地將短暫的第二信使信號轉化為永久性的、可分選的熒光標記，記錄下過去機械感知的歷史，從而能夠根據細胞過去的機械感知活性對細胞進行選擇性標記和譜系分析。
轉錄組學分析顯示，記錄器陽性細胞在癌細胞系和患者來源樣本中均表現出干細胞樣程序，包括上皮-間充質轉化、缺氧反應、致癌信號轉導以及升高的干細胞標志物。
為了使這些耐藥細胞變得可靶向，研究團隊將機械記錄器改造為機械重編程器，這一升級版基因回路保留了由多西環素調控、鈣離子激活的傳感模塊，但將熒光報告基因替換為臨床驗證過的抗原 CD19 的編碼基因。其邏輯既精巧又果斷：任何因柔性環境而持續激活鈣離子信號的癌細胞，現在都將被迫在其表面表達 CD19。通過這一改造，該系統將原本作為機械生物學耐藥信號的特征，轉變為引導二次免疫攻擊的信號燈，巧妙利用細胞自身對柔性環境的記憶，在其表面標記出清晰的靶向目標。這種方法通過強制在最難處理的細胞上生成均勻的靶標，規避了實體瘤 CAR-T 細胞治療中長期存在的抗原丟失或異質性這一棘手問題。
這種重編程系統，在培養物和動物模型中改善了對干細胞樣癌細胞的清除，將機械生物學耐藥性轉化為治療脆弱性。
總的來說，該研究設計了一種可感知微環境柔性誘導鈣離子信號的基因回路，可通過重編程來表達合成抗原，從而增強 CAR-T 細胞對干細胞樣腫瘤細胞的殺傷能力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41551-026-01722-7
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