上海
雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，全球范圍內估計每250至300人中就有一人患病。由于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝功能先天缺陷，患者自出生起LDL-C水平就持續升高，早發冠心病、心肌梗死等動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險極高。盡管臨床已有多種降脂藥可供使用，但仍有部分患者因治療依從性等問題，無法達到理想的降脂目標。
近日，《自然-醫學》（
Nature Medicine）發表一項運用肝臟靶向體內堿基編輯技術治療HeFH的1期臨床研究結果，表明體內基因編輯治療有望讓HeFH患者實現持久降脂效果，0.6 mg/kg 高劑量組患者在接受治療后24周，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平平均降低74.4%，LDL-C水平平均降低52.3%，且降脂療效持續穩定。夏強教授表示：“一次靜脈輸注的堿基編輯治療就能實現持久降脂，為實現疾病的長期控制帶來了新希望”。
該研究共同第一作者為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院肝臟外科副主任醫師萬平、博士后湯思源、林冬妮、博士生龍玫以及上海交通大學教授陸鈺明。中國工程院院士、仁濟醫院院長夏強、肝臟外科住院醫師/副研究員楊太華，華東師范大學教授吳宇軒，堯唐生物王子君博士為共同通訊作者。
YOLT-101是一種通過靜脈輸注給藥的體內基因編輯療法。通過借助高精度腺嘌呤堿基編輯器，精準沉默肝細胞
PCSK9基因，同時采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修飾的脂質納米顆粒（LNP）肝臟遞送系統，實現基因編輯工具的雙通路肝細胞靶向遞送。這一獨特設計在保留LDLR通路的基礎上發揮作用，尤其適配存在LDLR功能缺陷的HeFH患者
這項單臂、開放標簽、單劑量遞增研究納入6例攜帶LDLR基因不同突變的HeFH中國成人患者，接受0.2 mg/kg（1例）、0.4 mg/kg（2例）和0.6 mg/kg（3例）劑量治療。
截至2025年5月16日，中位隨訪時間為9.4個月。研究結果顯示，0.4 mg/kg組和0.6 mg/kg組PCSK9水平均有所下降，且0.6 mg/kg組降幅更明顯，治療第1周時，兩組PCSK9水平降幅分別為8.6%和55.9%；治療第24周時，兩組降幅分別為4.4%和74.4%。兩組均表現出明顯的劑量依賴性反應，即更高用藥劑量與更大幅度的PCSK9水平相關。治療第4周時間，0.4 mg/kg組和0.6 mg/kg組PCSK9水平自基線的559.4 μg/L降至389.6 μg/L，以及586.6 μg/L降至147.4 μg/L。
在降低LDL-C水平方面，0.4 mg/kg組治療第1周和第24周時，LDL-C水平較基線分別降低12.9%和23.3%；0.6 mg/kg組在同時間段則分別降低33.2%和52.3%，且降脂療效持續穩定。
此外，研究團隊通過多維度技術全面評估脫靶風險，未檢測到DNA或RNA水平的脫靶編輯，證實了該治療手段的精準性。
安全性方面，共有5例（83.3%）患者報告了治療相關不良事件，均為輕中度，如發熱、肌痛等輸注相關反應，均可在24小時內自行緩解。未發生3級及以上不良事件，也無患者因不良事件退出研究。
總之，該研究初步證實了僅需單次靜脈輸注基因編輯藥物，即可實現長期穩定降脂。據公開資料顯示，研究團隊將對參與臨床試驗的患者開展長達15年的長期隨訪，持續監測治療效果；同時還將進一步優化脂質納米顆粒配方，力求提升治療的臨床獲益，推動這一創新療法向更成熟的臨床應用階段邁進。
題圖來源：123RF
參考資料
[1] Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4
[2] 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院. 全球首個！仁濟醫院夏強院士團隊在《Nature Medicine》發表雜合子家族性高膽固醇血癥肝臟靶向體內堿基編輯基因治療Ⅰ期臨床研究成果. Retrieved 2026/06/03. From https://mp.weixin.qq.com/s/1m0yYvG-uuY9LkGbczR3RQ
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