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OA診斷關(guān)口，該前移了！

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的關(guān)節(jié)退行性疾病，不但可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與功能障礙，還可顯著升高心血管事件、下肢深靜脈血栓栓塞、髖部骨折及全因死亡率的風(fēng)險[1]。

影像學(xué)檢查在OA的診斷、鑒別和療效評估、預(yù)后預(yù)測方面發(fā)揮著重要的作用，但影像學(xué)檢查的局限性也很明顯——無法在癥狀發(fā)生前預(yù)測OA的發(fā)生。因此，學(xué)界一直在尋找能夠早期預(yù)測OA的生物標(biāo)志物，以期能夠早期預(yù)測OA發(fā)生，從而開展精準(zhǔn)的干預(yù)措施，讓OA變得可防可控。

SCIENCE重磅發(fā)表，6種生物標(biāo)記物可提前預(yù)測OA！

由杜克大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的OA生物標(biāo)志物研究發(fā)表在國際一流期刊Science Advances上，這項(xiàng)研究的設(shè)計基于對200名女性的隊(duì)列研究，所有受試者在研究開始時沒有膝部放射學(xué)骨關(guān)節(jié)炎（RKOA）的證據(jù)。研究目的是識別能夠預(yù)測未來8年內(nèi)發(fā)生RKOA的血清生物標(biāo)志物。

圖1：研究標(biāo)題及研究設(shè)計

通過彈性回歸技術(shù)，研究者共確定了6種血清蛋白肽段，基于這些生物標(biāo)志物的模型預(yù)測RKOA的AUC均≥0.76，且相比既往的疾病風(fēng)險因素，如身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）而言，其預(yù)測能力更為優(yōu)秀。這6種血清蛋白分別是：

lCOMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein) - 軟骨寡聚基質(zhì)蛋白。

lCRAC1 (Chondrocyte Expressed Protein-68) - 軟骨細(xì)胞表達(dá)蛋白。

lZPI (Protein Z-Dependent Protease Inhibitor) - 蛋白Z依賴的蛋白酶拮抗蛋白。

lHABP2 (Hyaluronan Binding Protein 2) - 透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白2。

lHRG (Histidine-Rich Glycoprotein) - 組氨酸富集糖蛋白。

lPLF4 (Platelet Factor 4) - 血小板因子4。

圖2：含有基本生物標(biāo)志物的多變量模型的森林圖和 OR 估計值

（A）Y2 生物標(biāo)志物和膝關(guān)節(jié)RKOA發(fā)病率；

（B）y6 生物標(biāo)志物和膝關(guān)節(jié)RKOA發(fā)病率；

（C）y2/6-TIC（時間積分濃度）生物標(biāo)志物和膝關(guān)節(jié)RKOA發(fā)病率

其中，特定肽段如COMP(652–665）和CRAC1(101–108）在所有模型中表現(xiàn)穩(wěn)定。在以年度劃分組別的分析過程中，研究者發(fā)現(xiàn)，第2年和第6年的血清蛋白升高均能夠預(yù)測第10年的RKOA發(fā)生，換言之，這些生物標(biāo)志物在疾病真正發(fā)生的8年前就能預(yù)測RKOA。

冰山理論：OA提前診斷為何困難？

在其他風(fēng)濕科疾病中，早期診斷生物標(biāo)志物如類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)狀瓜氨酸肽抗體（ACPA）和C反應(yīng)蛋白（CRP）等，可以幫助醫(yī)生在癥狀出現(xiàn)之前識別疾病風(fēng)險、進(jìn)行早期干預(yù)[2]。

而OA的進(jìn)展同樣符合“冰山理論”[4]——在疾病的早期階段，OA可能不會引起任何癥狀，或者癥狀非常輕微，難以被患者察覺；OA的病理過程可能在很長一段時間內(nèi)緩慢進(jìn)展，而患者可能對此毫無意識；當(dāng)疾病發(fā)展到一定階段，通過放射學(xué)檢查（如X光）可以觀察到關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的變化，如關(guān)節(jié)間隙變窄、骨刺形成等，這時OA才被臨床診斷。

圖3：OA的冰山理論

相比已經(jīng)走入“快車道”的其他風(fēng)濕科疾病來說，為何OA的早期診斷進(jìn)展如此緩慢，直到今天才確定相對可靠血液標(biāo)志物呢？

對于疾病的不重視可能是原因之一。OA的早期癥狀可能非常輕微或模糊，如輕度疼痛或不適，難以引起患者、醫(yī)生和科研人員的廣泛關(guān)注，一部分OA患者容易被忽視或誤認(rèn)為是正常的老化過程[1]。另一方面，OA的診斷長期依賴于臨床表現(xiàn)和放射學(xué)證據(jù)，但他們可能不足以捕捉疾病的早期變化[1]。

診斷前移，讓OA干預(yù)更加高效！

近年來，隨著疾病知曉率的提高，臨床指南對于OA的診斷和治療也提出了新的要求，我國指南就明確提出[1]：

• 根據(jù)危險因素早期識別OA高危人群，針對可改變的危險因素進(jìn)行早期干預(yù)有助于延緩OA發(fā)病和疾病進(jìn)展。

• 臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)患者年齡、性別、BMI、病變部位及程度等采用階梯化與個體化治療方案，以達(dá)到減輕疼痛、改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、提高患者生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展和矯正畸形的目的。

早期診斷骨關(guān)節(jié)炎的重要性不容忽視，它為患者提供了一個寶貴的機(jī)會窗口，可以在疾病尚未造成顯著損害之前進(jìn)行干預(yù)。依照其他慢性疾病的管理經(jīng)驗(yàn)，如果患者能夠在病理過程的初期階段就開始接受適當(dāng)?shù)闹委熀透深A(yù)措施，不僅有助于延緩疾病的自然進(jìn)展，還能夠顯著改善患者的長期預(yù)后，減少并發(fā)癥風(fēng)險、改善預(yù)后。

此外，早期診斷還能夠揭示患者的個體化風(fēng)險因素，幫助醫(yī)生為患者量身定制更加個性化的干預(yù)方案——包括針對患者具體情況的生活方式調(diào)整、運(yùn)動處方、藥物治療計劃以及必要時的手術(shù)治療。早期診斷還可以使患者更早地獲得關(guān)于疾病管理的教育，幫助他們理解如何通過日?；顒雍妥晕易o(hù)理來維護(hù)關(guān)節(jié)健康。

既往，OA的傳統(tǒng)診斷面臨諸多挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)樵缙诎Y狀不明顯，缺乏特異性生物標(biāo)志物，以及放射學(xué)檢查在疾病早期難以發(fā)現(xiàn)病變。這些因素導(dǎo)致OA的診斷通常較晚，可能錯失了最佳的早期干預(yù)時間窗。此外，OA在不同患者之間的癥狀和疾病進(jìn)程存在顯著異質(zhì)性，這也增加了早期診斷的難度。

而現(xiàn)在，隨著學(xué)界對OA早期診斷生物標(biāo)志物的研究逐漸取得進(jìn)展，相信在不遠(yuǎn)的將來，OA的診斷關(guān)口也將進(jìn)一步前移。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會關(guān)節(jié)外科學(xué)組, 中國醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會骨關(guān)節(jié)炎學(xué)組, 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（湘雅醫(yī)院）, 等. 中國骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2021年版） [J] . 中華骨科雜志, 2021, 41(18) : 1291-1314. DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20210624-00424

[2]Virginia Kraus, An Osteoarthritis Pathophysiological Continuum Revealed by Molecular Biomarkers, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adj6814

[3]程路, 黎艷紅, 劉毅. 臨床前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其生物標(biāo)志物研究進(jìn)展 [J] . 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2021, 25(6) : 415-418. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20200810-00304

[4] M. Hochberg, V. Kraus, S. Lohmander, A. Guermazi, F. Roemer, A. Mobasheri, "Osteoarthritis" in Clinical Innovation in Rheumatology, Past, Present, and Future, J. Liebowitz, P. Seo, Eds. (CRC Press, Taylor and Francis, 2022), chap. 5, pp. 47-63.

責(zé)任編輯：子沐

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