編輯丨王多魚

排版丨水成文

過敏性氣道炎癥是哮喘發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)?；ǚ邸m螨和真菌蛋白酶等環(huán)境過敏原進(jìn)入氣道后，首先作用于肺上皮細(xì)胞，誘導(dǎo) IL-33 等“警報(bào)素”釋放，繼而激活 2 型固有淋巴細(xì)胞（ILC2），引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、黏液分泌和氣道組織損傷。此前研究已發(fā)現(xiàn) GSDMD 參與 IL-33 的釋放，但 GSDMD 是如何被過敏原激活的，一直不清楚。

2026 年 6 月 26 日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孫兵團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院上海藥物研究所劉星合作（分子細(xì)胞卓越中心博士生陳雙鳳、上海藥物研究所博士生鄧凡、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院博士生彭博為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Iron drives protease-independent cleavage of gasdermin D in allergic airway diseases 的研究論文。

該研究揭示，環(huán)境過敏原可通過一種全新的、鐵催化的且不依賴蛋白酶的方式切割并激活肺上皮細(xì)胞中的GSDMD，促進(jìn)IL-33釋放并啟動(dòng)過敏性氣道炎癥，為哮喘等過敏性炎癥疾病的防治提供了新靶點(diǎn)。

肺上皮細(xì)胞通過Gasdermin D（GSDMD）介導(dǎo)的白細(xì)胞介素IL-33分泌，在過敏原刺激后啟動(dòng)氣道炎癥。然而，環(huán)境過敏原是如何激活 GSDMD 的，目前仍不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，過敏原刺激后，肺上皮細(xì)胞中的游離鐵迅速升高，并通過不依賴傳統(tǒng)蛋白酶的方式切割并激活 GSDMD。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在木瓜蛋白酶和屋塵螨誘導(dǎo)的小鼠模型中觀察到，肺組織中的鐵含量在過敏原刺激后快速上升，并與 IL-33 釋放同步。耳使用鐵螯合劑可顯著抑制 GSDMD 的剪切和 IL-33 釋放；補(bǔ)充鐵則會(huì)增強(qiáng)這一反應(yīng)，但在 GSDMD 缺失小鼠中，該效應(yīng)明顯消失，這些發(fā)現(xiàn)說明了鐵的促炎作用高度依賴于 GSDMD。

進(jìn)一步機(jī)制研究表明，細(xì)胞膜表面的蛋白酶激活受體 PAR1 是過敏原感知的重要入口。木瓜蛋白酶可直接切割 PAR1，繼而啟動(dòng) NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬，釋放更多游離鐵。與此同時(shí)，鐵伴侶蛋白 PCBP2 可將鐵遞送至 GSDMD 附近；GSDMD 上的 E309/Q312 位點(diǎn)負(fù)責(zé)結(jié)合鐵，位點(diǎn)突變后，GSDMD 無法被有效切割，也不能介導(dǎo) IL-33 釋放。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，這一切割過程并不依賴經(jīng)典炎癥小體半胱天冬蛋白酶，而是由 PCBP2 遞送的鐵在局部觸發(fā)芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生短距離羥基自由基，實(shí)現(xiàn)對(duì) GSDMD 的氧化性剪切。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，鐵螯合劑 DFP 預(yù)處理，可顯著緩解木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的氣道炎癥，降低嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、IL-5 和 IL-13 水平以及黏液分泌；相反，補(bǔ)鐵則會(huì)加重野生型小鼠的炎癥反應(yīng)，但在 GSDMD 缺失小鼠中不再產(chǎn)生同樣效應(yīng)。這些研究結(jié)果表明，“鐵-GSDMD-IL-33”信號(hào)軸是過敏原誘導(dǎo) 2 型免疫反應(yīng)的重要驅(qū)動(dòng)通路，也提示了靶向 PAR1、鐵動(dòng)員、PCBP2 或局部鐵反應(yīng)過程，可能成為哮喘等過敏性疾病新的干預(yù)方向。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 過敏原誘導(dǎo) PAR1 依賴的鐵蛋白自噬，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵含量升高；

• PCBP2 將不穩(wěn)定的鐵遞送至 GSDMD，以在局部引發(fā)芬頓反應(yīng)；

• 鐵可催化 GSDMD 的不依賴蛋白酶的切割與活化；

• 鐵螯合可阻斷 IL-33 的釋放并緩解過敏性氣道炎癥。

總的來說，該研究提出了一條全新的過敏性氣道炎癥啟動(dòng)機(jī)制：環(huán)境過敏原通過 PAR1 被肺上皮細(xì)胞感知，誘導(dǎo)鐵蛋白自噬并釋放出游離鐵；鐵伴侶蛋白 PCBP2 將鐵遞送至 GSDMD，局部芬頓反應(yīng)隨后促使 GSDMD 以非蛋白酶依賴的方式裂解，形成可介導(dǎo) IL-33 釋放的活性片段，最終激活 ILC2 并放大 2 型炎癥。

這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了我們對(duì) GSDMD 激活方式和鐵代謝免疫功能的認(rèn)識(shí)，也提示靶向 PAR1、鐵動(dòng)員、PCBP2 或局部鐵反應(yīng)過程，可能為哮喘等過敏性炎癥疾病提供新的防治思路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00653-7