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藥物治療正在改寫ICAS的治療邏輯

整理：易艾藍

長期以來，顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的臨床管理遵循"事件驅動"模式——患者出現卒中或短暫性腦缺血發作后方啟動強化干預，這種被動應對的策略意味著治療往往滯后于病理進程。此時，一個關鍵問題由此浮現：在缺血事件發生之前，能否主動干預并逆轉斑塊本身？

在2026年6月26日召開的中國卒中學會第十二屆學術年會暨天壇腦血管病會議（CSA&TISC 2026）上，北京協和醫院徐蔚海教授以"顱內動脈粥樣硬化的逆轉"為題作專題報告，系統呈現了ICAS藥物治療的最新進展。從強化他汀到PCSK9抑制劑，從斑塊逆轉的影像學證實到血管重構模式的發現，逐步回答了顱內斑塊不僅可被穩定、更可被逆轉的臨床命題，為ICAS的治療策略從"被動應對事件"向"主動管理斑塊"的轉變提供了證據支撐。

治療理念之變：從被動應對缺血到主動管理斑塊

2025年《柳葉刀》委員會報告提出，動脈粥樣硬化是一個隱匿進展、緩慢累積的病理過程，其臨床后果，如心肌梗死、卒中等往往在斑塊負荷已達相當程度時才突然顯現，此時干預已無法逆轉已形成的組織損傷。因此，應將干預窗口前移至斑塊形成之后、缺血事件出現之前，將臨床重心置于早期亞臨床動脈粥樣硬化的預防、檢測與管理。

徐蔚海教授強調，這一理念轉變對現行體檢體系提出了新的功能要求：篩查不應止步于識別傳統心血管危險因素，而應拓展至亞臨床動脈粥樣硬化的直接檢測，在就診者尚未出現臨床癥狀時即啟動干預（圖1）。

圖1：2025年柳葉刀委員會呼吁從"防缺血"轉向"防動脈粥樣硬化"

而在治療策略層面，徐蔚海教授回顧了ICAS介入治療的循證歷程。從WINGSPAN到SAMMPRIS、VISSIT，再到CASSISS，多個隨機對照試驗一致表明：血管內治療聯合強化藥物在預防卒中復發方面不優于單純強化藥物治療。即便CASSISS-FU研究將隨訪延長至平均7.4年，支架聯合藥物治療的長期獲益仍未能抵消圍手術期風險（圖2）。

圖2：藥物治療仍是ICAS二級預防首選，CASSISS-FU延長隨訪證實支架無長期獲益

既然介入未能超越藥物，那么強化藥物治療本身能否實現斑塊的逆轉？圍繞這一核心問題，徐蔚海教授系統梳理了從強化他汀到PCSK9抑制劑的證據鏈條。

藥物武器之變：從強化他汀到PCSK9抑制劑，斑塊逆轉的證據鏈條

強化他汀是逆轉顱內斑塊的第一步。2019年，韓國STAMINA-MRI研究（77例，6個月）首次證實：在癥狀性ICAS患者中，強化他汀治療可顯著逆轉顱內動脈斑塊并降低狹窄程度，且逆轉效果與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降幅及治療時間呈正相關——降得越多、時間越長，斑塊回縮越明顯（圖3）。同年，首都醫科大學宣武醫院基于經顱多普勒超聲的前瞻性隊列研究（71例，2年）顯示，強化他汀治療后LDL-C達標者（≤1.8mmol/L）第2年顱內動脈狹窄逆轉率顯著高于未達標組（34.7% vs 6.3%，P=0.017）（圖4）。

圖3：2019年STAMINA-MRI研究——強化他汀6個月可逆轉癥狀性顱內動脈斑塊

圖4：2019年首都醫科大學宣武醫院研究——LDL-C達標者（≤1.8mmol/L）2年狹窄逆轉率34.7% vs 未達標組6.3%

PCSK9抑制劑是起效更快、降脂作用更強的新一代降脂藥物，且安全性良好。徐蔚海教授詳細介紹了PCSK9抑制劑的作用機制與臨床優勢：以依洛尤單抗為代表的PCSK9抑制劑通過靶向循環中的PCSK9蛋白、減少LDL受體降解實現降脂，具有起效快（24~72小時內血脂顯著下降）、降脂強（在他汀基礎上進一步降低LDL-C達59%）、效果穩、安全性良好的特點。徐蔚海教授特別指出，從臨床實踐觀察來看，PCSK9抑制劑安全性良好，除個別患者出現局部輕微紅腫外，未見嚴重不良反應。此外，PCSK9抑制劑還可顯著降低脂蛋白(a)水平并發揮抗炎作用（圖5）。

圖5：PCSK9抑制劑的作用機制與臨床優勢

從冠狀動脈到頸動脈再到顱內血管，PCSK9抑制劑逆轉斑塊的證據層層遞進。在冠狀動脈領域，2016年GLAGOV研究（968例，76周）和2022年PACMAN-AMI研究（300例，52周）先后證實PCSK9抑制劑聯合他汀可顯著逆轉冠狀動脈斑塊、減少脂質核心、增厚纖維帽（圖6）。在頸動脈領域，2025年SLICE-CEA CardioLink-8研究（63例隨機化，24周）顯示，依洛尤單抗聯合他汀可顯著縮小無癥狀重度頸動脈狹窄患者的富含脂質壞死核心體積（圖7）。

圖6：GLAGOV（2016）與PACMAN-AMI（2022）——PCSK9抑制劑逆轉冠脈斑塊的RCT證據

圖7：2025年SLICE-CEA CardioLink-8——依洛尤單抗聯合他汀縮小頸動脈LRNC體積

徐蔚海教授指出，隨著PCSK9抑制劑的臨床應用，藥物治療的療效已大幅提升，既往介入與藥物對比研究的結論是否仍適用于當前治療格局，值得重新審視。

北京協和醫院關鍵數據：PCSK9抑制劑使顱內血管斑塊逆轉率翻倍

在PCSK9抑制劑逆轉動脈粥樣硬化斑塊的證據鏈中，顱內段是最為薄弱的一環。不同于冠狀動脈和頸動脈可通過血管內超聲或光學相干斷層掃描獲取高精度影像，顱內血管評估只能依賴高分辨磁共振，且需要放射科的高度配合，研究開展難度較大。

在這一背景下，徐蔚海教授團隊基于前瞻性建立的高分辨磁共振成像數據庫，開展了回顧性分析（圖8），納入連續行兩次HR-MRI檢查且間隔不少于6個月的ICAS（狹窄≥50%）患者，根據是否聯合依洛尤單抗分為聯合組（50例）和單用他汀組（129例）。聯合組隨訪間隔更短（7.7 vs 12.4個月，P<0.001）、癥狀性患者比例更高（92.0% vs 62.8%，P<0.001），基線其他特征均均衡。主要結局定義為斑塊響應：從基線到隨訪粥樣硬化斑塊逆轉>5%，次要結局為從基線到隨訪，斑塊負荷和狹窄程度百分比（圖9）。

圖8：北京協和醫院研究設計——HR-MRI數據庫回顧性分析

圖9：HR-MRI評估及結局指標定義

結果顯示，聯合組斑塊響應率達68.0%，而單用他汀組僅為34.1%（P<0.001），即聯合治療使斑塊逆轉率翻倍（圖10）。

圖10：研究結果

此外，多因素回歸分析證實，依洛尤單抗聯合治療與斑塊響應獨立相關（OR 6.67，95%CI 2.80~16.91），敏感性分析及不同他汀強度亞組分析結果一致（圖11）。進一步分析表明，聯合組治療時長雖短仍顯著獲益，提示短期聯合即可有效；癥狀性患者改善趨勢更強，提示高危群體潛在獲益更大。

圖11：多因素回歸——依洛尤單抗聯合治療與斑塊響應獨立相關

血管重構的異質性：斑塊縮小不等于臨床獲益

在PCSK9抑制劑聯合治療取得顯著療效的同時，徐蔚海教授團隊在分析患者個體差異時觀察到，部分患者盡管斑塊負荷顯著降低，臨床預后卻并未同步改善。這一矛盾提示，斑塊逆轉與臨床獲益之間可能并非簡單的線性關系，促使團隊進一步探索影響預后的潛在因素。

為此，團隊開展了一項多中心前瞻性隊列研究（SIPS-ICAS），納入137例接受強化降脂治療的癥狀性ICAS患者，通過基線及隨訪（>6個月）兩次HR-MRI檢查，評估血管外徑面積變化（膨脹：>10%↑；皺縮：>10%↓；不變：≤10%），主要終點為同側缺血性卒中復發（圖12）。

圖12：SIPS-ICAS研究設計

研究發現，強化降脂治療后血管外徑面積變化呈現三種模式——膨脹50例（37%）、皺縮40例（29%）、無變化47例（34%）。三組斑塊負荷均顯著降低（均P≤0.02），但臨床結局截然不同（圖13）：血管皺縮組復發風險顯著增高（校正HR=4.21，95%CI 1.14~15.58，P=0.031），膨脹組復發風險最低，無變化組居中（圖13）。單因素及多因素Cox回歸分析均顯示，血管外徑面積縮小與同側卒中復發顯著相關。

圖13：血管重構三種模式

血管皺縮組斑塊負荷雖顯著降低，卒中復發風險卻不降反升，這一看似矛盾的結果提示，斑塊逆轉與臨床獲益之間并非簡單的線性關系。徐蔚海教授分析認為，當血管外徑向內塌陷時，即便斑塊體積縮小，管腔的有效開放程度仍然不足，這解釋了部分患者接受依洛尤單抗聯合治療后影像學顯示斑塊改善、但臨床轉歸未能同步改善的現象。

從癥狀性到無癥狀：正在開啟的治療新窗口

血管重構異質性的發現進一步提示，ICAS的治療決策不應止步于"是否使用PCSK9抑制劑"，而需要進一步回答兩個更具體的問題：該對誰用藥、該在什么時候用藥。圍繞這兩個核心問題，徐蔚海教授團隊已布局了多項前瞻性臨床研究。

PISTIAS研究聚焦于癥狀性ICAS人群，全國61家中心參與，旨在驗證PCSK9抑制劑聯合高強度他汀是否優于單用他汀，同時明確腦血管事件后早期將LDL-C降至極低水平的安全性。該研究已于2025年12月20日完成1002例患者入組，徐教授透露初步結果令人鼓舞（圖14）。

圖14：PISTIAS研究（癥狀性ICAS）

PISTIAS-2研究則將治療窗口前移至無癥狀階段，探索在卒中尚未發生之時啟動斑塊逆轉干預的可行性。該研究驗證PCSK9抑制劑聯合中等強度他汀治療無癥狀ICAS是否優于單用他汀，為二級預防的進一步前移提供證據。全國多中心研究已入組100例，部分患者已完成隨訪，初步觀察顯示無癥狀ICAS患者同樣可出現斑塊逆轉。徐蔚海教授指出，無癥狀階段的干預決策需要更為精細的風險分層，識別最可能從干預中獲益的無癥狀個體，是當前研究的核心方向（圖15）。

圖15：PISTIAS-2研究

小結：

從2019年STAMINA-MRI首次證實強化他汀可逆轉顱內斑塊，到2025年北京協和醫院研究證實PCSK9抑制劑使斑塊逆轉率翻倍，再到PISTIAS系列研究將治療窗口從癥狀性拓展至無癥狀ICAS的藥物治療，在過去六年間實現了從"穩定斑塊"到"逆轉斑塊"、從"被動應對事件"到"主動管理斑塊"的跨越。

徐蔚海教授總結道，ICAS藥物治療的未來方向，已從"證明藥物有效"轉向"識別最可能獲益的患者"，這是一個基于影像學與生物標志物精準評估的精細化過程，而非泛化的治療方案。將這一理念落地于臨床實踐，有賴于HR-MRI評估體系的規范化推廣、無癥狀高危人群篩查流程的建立，以及個體化治療決策路徑的持續優化。

責任編輯：老豆芽

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