題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

癌癥惡病質（CAC）是一種嚴重的副腫瘤綜合征，核心特征包括肌肉/脂肪流失、食欲衰退等，大幅降低治療耐受度與生存期，目前尚無有效干預手段。惡病質的本質是熱量攝入不足造成的負能量平衡，因此，臨床一線策略是，給患者補充高熱量、高脂肪的飲食，以彌補營養(yǎng)不足。

關鍵問題在于：臨床與動物實驗都發(fā)現(xiàn)了悖論，部分患者即使營養(yǎng)充足，肌肉和脂肪仍持續(xù)流失；而在一些動物實驗中，補充營養(yǎng)反而會加劇惡病質。

長期以來，科學界普遍認為，腫瘤釋放的循環(huán)因子（如IL-6、GDF15）是誘發(fā)惡病質的關鍵源頭。

2026年7月2日，美國紐約大學研究團隊在國際頂尖期刊《科學》（Science）雜志上發(fā)表了一篇題為" A dietary switch promotes sensory neuron–dependent cancer-associated cachexia "的研究論文。

這項研究顛覆性發(fā)現(xiàn)，在Lkb1突變肺癌中，高脂飲食不僅不能改善營養(yǎng)狀況，反而會通過激活神經(jīng)信號通路，加劇癌癥惡病質進展，加速患者死亡。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，循環(huán)因子并非驅動惡病質的元兇，腫瘤局部產(chǎn)生的前列腺素E2才是真兇，其通過激活感覺神經(jīng)元，通過迷走神經(jīng)向大腦發(fā)送停止進食信號，這顛覆了以往觀點。

更重要的是，阿司匹林、魚油可延緩惡病質進展。用魚油替換傳統(tǒng)豬油高脂飲食可延緩惡病質進展；用阿司匹林等NSAIDs類藥物阻斷前列腺素E2合成，也可改善惡病質進食行為。

圖源：參考文獻

營養(yǎng)補充悖論

在這項研究中，研究團隊創(chuàng)建了三種肺癌小鼠模型，模擬了臨床上最常見的三種Kras驅動肺癌：Lkb1突變型（KL）、P53突變型（KP）和Cdkn2a/2b突變型（KCC），結果發(fā)現(xiàn)，盡管它們腫瘤負荷相當，但僅有KL小鼠出現(xiàn)了典型的惡病質，提示特定基因突變可能是惡病質啟動的關鍵。

接下來，研究團隊驗證了臨床常用補充營養(yǎng)策略，結果發(fā)現(xiàn)，在KP和KCC小鼠中，高脂飲食或生酮飲食可正常增加體重，而在KL小鼠中，高脂飲食或生酮飲食不僅不能改善體重，反而加劇惡病質，加速小鼠死亡。

惡病質的真兇

進一步分析發(fā)現(xiàn)，惡病質的真兇并非循環(huán)因子，而在腫瘤局部。具體而言，盡管KL小鼠血液中IL-6和GDF15水平升高，但靶向二者治療均不能阻止高脂飲食誘導的惡病質加劇。而在KL小鼠腫瘤局部發(fā)現(xiàn)，高脂飲食后，前列腺素E2水平急劇飆升，KP和KCC小鼠則不然。當敲除KL小鼠前列腺素E2合成酶后，顯著逆轉了高脂飲食誘導的惡病質加劇。

機制上，Lkb1突變導致腫瘤細胞中前列腺素E2合成酶表達上調(diào)，而高脂飲食富含的亞油酸（ω-6）恰好為前列腺素E2合成提供原料，大量合成促炎前列腺素E2。

重要的是，在人類非小細胞肺癌患者中，惡病質患者肺部前列腺素E2水平顯著更高，這進一步證實了前列腺素E2才是驅動惡病質的元兇。

腫瘤如何遙控大腦？

對神經(jīng)通路分析發(fā)現(xiàn)，切斷連接肺部與腦干的迷走神經(jīng)、化學抑制肺部感覺神經(jīng)元，均可顯著改善高脂飲食誘導的惡病質加劇，這表明，腫瘤局部產(chǎn)生的前列腺素E2通過激活感覺神經(jīng)元，將停止進食信號發(fā)生至大腦，最終導致惡病質加劇。

圖源：參考文獻

潛在干預策略

最后，研究還發(fā)現(xiàn)，用魚油（富含ω-3）替換傳統(tǒng)豬油高脂飲食，或使用阿司匹林和布洛芬等NSAIDs藥物抑制前列腺素E2合成，均可有效延緩了惡病質進展。

綜上，這項研究打破了以往認知，惡病質并非由循環(huán)因子驅動，在特定基因突變的肺癌中，高脂飲食不僅不能改善營養(yǎng)狀況，反而會加劇惡病質進展，促其死亡。通過抑制前列腺素E2合成、補充ω-3、靶向感覺神經(jīng)，有望成為首個惡病質干預方案。

參考文獻：

https://doi.org/10.1126/science.adz4196

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