帕金森病是常見的神經(jīng)退行性疾病之一，患者以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩等運(yùn)動癥狀為主要特征，同時伴有認(rèn)知、睡眠和自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動癥狀。隨著病情進(jìn)展，大多數(shù)患者最終會發(fā)展為嚴(yán)重殘疾。

目前的治療策略主要是幫助緩解運(yùn)動癥狀，但無法有效延緩疾病進(jìn)展。科學(xué)家們?nèi)栽趯ふ夷軌蛘嬲淖兗膊∵M(jìn)程的治療方法。過往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，LRRK2基因變異是家族性帕金森病常見的遺傳病因之一，同時也是散發(fā)性帕金森病的危險因素。

圖片來源：123RF

功能上，LRRK2編碼富含亮氨酸重復(fù)激酶2，致病變異往往會增加該激酶的活性，并導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)囊泡運(yùn)輸失調(diào)，溶酶體功能異常。因此，降低LRRK2水平或抑制激酶活性，成為了治療帕金森病的潛在方向。

近期，《自然-醫(yī)學(xué)》雜志展示了一項LRRK2靶向藥物BIIB094的1期臨床試驗數(shù)據(jù)。BIIB094是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)中LRRK2 的mRNA水平，從而減少LRRK2蛋白的產(chǎn)生。試驗結(jié)果表明，BIIB094能安全地降低帕金森病患者腦脊液的LRRK2蛋白水平。無論患者是否攜帶已知的LRRK2突變，都能產(chǎn)生這一變化。

不過，研究者指出這項試驗并非旨在評估臨床獲益，例如運(yùn)動能力、認(rèn)知能力或疾病進(jìn)展方面的變化。未來仍需要開展更大規(guī)模、更長期的研究，才能確定降低LRRK2水平是否能為患者帶來實質(zhì)性的改善。

根據(jù)論文，在這項隨機(jī)、安慰劑對照試驗中，共有82名帕金森病患者入組，研究分為兩個階段。其中40名患者按不同劑量接受了單次BIIB094或安慰劑治療；另外42名患者按劑量分組，每4周接受一次藥物治療，共執(zhí)行4次，對照組則注射安慰劑。治療采用鞘內(nèi)注射方式，通過腰椎穿刺將藥物直接輸送到腦脊液。

單次注射組中，參與者報告主要報告了輕度至中度的不良反應(yīng)，最常見的是操作痛、腰椎穿刺后綜合征和頭痛。沒有患者報告與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；多次劑量組中，參與者報告的不良事件同樣以輕度至中度為主。有3人出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，但均被評估為與研究藥物無關(guān)。這些結(jié)果表明BIIB094治療具有可靠的安全性。

另外，分析結(jié)果顯示，BIIB094在腦脊液中顯示出明確的靶點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)。在多次注射的兩個高劑量組中，腦脊液中的LRRK2蛋白水平較基線降低了59%和51%。另外，接受BIIB094治療的帕金森病患者腦脊液中，LRRK2激酶活性的重要標(biāo)志物pRab10的水平也出現(xiàn)了顯著下降。pRab10下降的軌跡與LRRK2蛋白水平變化相似，較基線最多可降低約50%。

▲研究結(jié)果示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

此外，BIIB094還降低了腦脊液中多種溶酶體相關(guān)蛋白的異常水平，包括多種組織蛋白酶以及溶酶體相關(guān)膜蛋白1（LAMP1）和葡萄糖腦苷脂酶（GCase）。這一發(fā)現(xiàn)提示，當(dāng)LRRK2水平下降后，細(xì)胞的溶酶體功能得到改善。

其他研究也曾發(fā)現(xiàn)，攜帶LRRK2特定變異的個體，腦脊液中組織蛋白酶S水平較高。因此，研究推測LRRK2靶向治療可能通過調(diào)節(jié)溶酶體和囊泡運(yùn)輸通路，來改善帕金森病的神經(jīng)病理過程。

這些研究結(jié)果表明，反義寡核苷酸技術(shù)有望為帕金森病的治療開辟新的路徑。通過精準(zhǔn)靶向特定基因，科學(xué)家有希望在分子水平上干預(yù)疾病進(jìn)程，而不僅僅是緩解癥狀。

不過，初步觀察顯示，在運(yùn)動癥狀和生活質(zhì)量方面，BIIB094組與安慰劑組之間沒有顯著差異。研究者指出，他們計劃開展更大規(guī)模、更長期的2期臨床試驗，用于探索BIIB094對運(yùn)動能力、認(rèn)知能力或疾病進(jìn)展方面的效果。

參考資料：

[1] Omar S. Mabrouk et al, LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson's disease: a phase 1 randomized controlled trial, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04262-4

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